Применение генных сетей к анализу результатов метаболомного скрининга плазмы крови пациентов с послеоперационным делирием

Послеоперационный делирий (ПОД) является серьезным осложнением, приводящим к нарушению когнитивных функций пациентов, увеличению длительности госпитализации, а также повышению расходов на лечение пациента. Проблема ранней диагностики ПОД приобретает особую важность в случае кардиохирургических операций, поскольку частота развития такого осложнения у некоторых категорий пациентов превышает 50 %. Известно, что в развитие ПОД большой вклад вносят нейровоспаление, дисбаланс нейромедиаторов, нарушение нейроэндокринной регуляции и межнейрональных связей, однако молекулярно-генетические механизмы ПОД у пациентов, перенесших кардиохирургические операции, а также метаболомные диагностические маркеры, до сих пор плохо изучены. В данной работе с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрической детекцией (ВЭЖХ-МС/МС) был проведен анализ содержания ряда сфингомиелинов в плазме крови пациентов старше 65 лет, взятой после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения. Найдено четыре статистически значимо различающихся по содержанию сфингомиелина у пациентов с ПОД по сравнению с пациентами, у которых не развился ПОД (контрольная группа). С помощью реконструкции генных сетей, описывающих генетическую регуляцию пути метаболизма сфинголипидов, определены 82 регуляторных белка, из которых 47 – регуляторы экспрессии генов, кодирующих ферменты метаболического пути, и 35 – регуляторы активности, деградации и транспорта ферментов данного пути. Анализ перепредставленности заболеваний, с которыми ассоциированы эти регуляторные белки, показал, что регуляторы можно разбить на две группы, ассоциированные с сердечно-сосудистыми патологиями и с нервно-психическими заболеваниями соответственно. Регуляторы, ассоциированные с сердечно-сосудистыми патологиями, ожидаемо связаны с воздействием на ткани миокарда во время операции. Сделано предположение, что нарушение функции регуляторов, ассоциированных с нервно-психическими заболеваниями, может специфически обусловливать развитие ПОД после кардиохирургической операции. Таким образом, выявленные регуляторные гены могут представлять основу для планирования дальнейших экспериментов по изучению нарушений на уровне экспрессии данных генов, а также нарушения функции кодируемых ими белков у пациентов с ПОД. Идентифицированные значимые сфинголипиды могут рассматриваться как потенциальные маркеры послеоперационного делирия.

1. Alam A., Hana Z., Jin Z., Suen K.C., Ma D. Surgery, neuroinflammation and cognitive impairment. EBioMedicine. 2018;37:547-556. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.10.021

2. Basov N.V., Rogachev A.D., Aleshkova M.A., Gaisler E.V., Sotnikova Y.S., Patrushev Y.V., Tolstikova T.G., Yarovaya O.I., Pokrovsky A.G., Salakhutdinov N.F. Global LC-MS/MS targeted metabolomics using a combination of HILIC and RP LC separation modes on an organic monolithic column based on 1-vinyl-1,2,4-triazole. Talanta. 2024;267:125168. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125168

3. Brown C.H. Delirium in the cardiac surgical intensive care unit. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2014;27(2):117-122. https://doi.org/10.1097/ACO.0000000000000061

4. Cerejeira J., Firmino H., Vaz-Serra A., Mukaetova-Ladinska E.B. The neuroinflammatory hypothesis of delirium. Acta Neuropathol. 2010; 119(6):737-775. https://doi.org/10.1007/s00401-010-0674-1

5. Corre I., Guillonneau M., Paris F. Membrane signaling induced by high doses of ionizing radiation in the endothelial compartment. Relevance in radiation toxicity. Int. J. Mol. Sci. 2013;14(11):2267822696. https://doi.org/10.3390/ijms141122678

6. Gao L., Taha R., Gauvin D., Othmen L.B., Wang Y., Blaise G. Postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery. Chest. 2005; 128(5):3664-3670. https://doi.org/10.1378/chest.128.5.3664

7. García-Bueno B., Gassó P., MacDowell K.S., Callado L.F., Mas S., Bernardo M., Lafuente A., Meana J.J., Leza J.C. Evidence of activation of the Toll-like receptor-4 proinflammatory pathway in patients with schizophrenia. J. Psychiatry Neurosci. 2016a;41(3):E46-E55. https://doi.org/10.1503/jpn.150195

8. García Bueno B., Caso J.R., Madrigal J.L., Leza J.C. Innate immune receptor Toll-like receptor 4 signalling in neuropsychiatric di sea ses. Neurosci. Biobehav. Rev. 2016b;64:134-147. https://doi.org/10.1016/j.neubio rev.2016.02.013

9. Gottesman R.F., Grega M.A., Bailey M.M., Pham L.D., Zeger S.L., Baum gartner W.A., Selnes O.A., McKhann G.M. Delirium after coronary artery bypass graft surgery and late mortality. Ann. Neurol. 2010;67(3):338-344. https://doi.org/10.1002/ana.21899

10. Grassmé H., Cremesti A., Kolesnick R., Gulbins E. Ceramide-mediated clustering is required for CD95-DISC formation. Oncogene. 2003; 22(35):5457-5470. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1206540

11. Guo Y., Li Y., Zhang Y., Fang S., Xu X., Zhao A., Zhang J., Li J.V., Ma D., Jia W., Jiang W. Post-operative delirium associated with metabolic alterations following hemi-arthroplasty in older patients. Age Ageing. 2019;49(1):88-95. https://doi.org/10.1093/ageing/afz132

12. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nat. Protocols. 2009;4(1):44-57. https://doi.org/10.1038/nprot.2008.211

13. Huang H., Han J., Li Y., Yang Y., Shen J., Fu Q., Chen Y. Early serum metabolism profile of post-operative delirium in elderly patients following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Front. Aging Neurosci. 2022;14:857902. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.857902

14. Ivanisenko T.V., Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko N.V., Savostianov A.N., Ivanisenko V.A. ANDDigest: a new web-based module of ANDSystem for the search of knowledge in the scientific literature. BMC Bioinformatics. 2020;21(Suppl.11):228. https://doi.org/10.1186/s12859-020-03557-8

15. Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A., Ivanisenko V.A. The new version of the ANDDigest tool with improved ai-based short names recognition. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(23):14934. https://doi.org/10.3390/ijms232314934

16. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisen ko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Sys. Biol. 2015;9(Suppl.2):S2. https://doi.org/10.1186/1752-0509-9-S2-S2

17. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the ANDSystem tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019; 20(Suppl.1):34. https://doi.org/10.1186/s12859-018-2567-6

18. Ivanisenko V.A., Gaisler E.V., Basov N.V., Rogachev A.D., Cheresiz S.V., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Mishchenko E.L., Khripko O.P., Khripko Y.I., Voevoda S.M. Plasma metabolomics and gene regulatory networks analysis reveal the role of nonstructural SARSCoV-2 viral proteins in metabolic dysregulation in COVID-19 patients. Sci. Rep. 2022;12(1):19977. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24170-0

19. Kanehisa M. The KEGG Database. In: ‘In silico’ Simulation of Biological Processes: Novartis Foundation Symposium. Chichester, UK: John Wiley & Sons, 2002;247:91-103. https://doi.org/10.1002/0470857897.ch8

20. Kanehisa M., Sato Y., Kawashima M. KEGG mapping tools for uncovering hidden features in biological data. Protein Sci. 2022;31(1): 47-53. https://doi.org/10.1002/pro.4172

21. Ke C., Pan C.W., Zhang Y., Zhu X., Zhang Y. Metabolomics facilitates the discovery of metabolic biomarkers and pathways for ischemic stroke: a systematic review. Metabolomics. 2019;15(12):152. https://doi.org/10.1007/s11306-019-1615-1

22. Li K., Naviaux J.C., Bright A.T., Wang L., Naviaux R.K. A robust, single-injection method for targeted, broad-spectrum plasma metabolomics. Metabolomics. 2017;13(10):122. https://doi.org/10.1007/s11306-017-1264-1

23. Morimoto Y., Yoshimura M., Utada K., Setoyama K., Matsumoto M., Sakabe T. Prediction of postoperative delirium after abdominal surgery in the elderly. J. Anesth. 2009;23(1):51-56. https://doi.org/10.1007/ s00540-008-0688-1

24. Nosrati‐Oskouie M., Aghili‐Moghaddam N.S., Sathyapalan T., Sahebkar A. Impact of curcumin on fatty acid metabolism. Phytother. Res. 2021;35(9):4748-4762. https://doi.org/10.1002/ptr.7105

25. O’Sullivan R., Inouye S.K., Meagher D. Delirium and depression: inter-relationship and clinical overlap in elderly people. Lancet Psychiatry. 2014;1(4):303-311. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(14)70281-0

26. Patrushev Y.V., Sotnikova Y.S., Sidel’nikov V.N. A monolithic column with a sorbent based on 1-vinyl-1,2,4-triazole for hydrophilic HPLC. Protect. Met. Phys. Chem. Surf. 2020;56(1):49-53. https://doi.org/10.1134/s2070205119060248

27. Pisani M.A., Kong S.Y.J., Kasl S.V., Murphy T.E., Araujo K.L.B., Ness P.H.V. Days of delirium are associated with 1-year mortality in an older intensive care unit population. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2009;180(11):1092-1097. https://doi.org/10.1164/rccm.200904-0537OC

28. Rogachev A.D., Alemasov N.A., Ivanisenko V.A., Ivanisenko N.V., Gai sler E.V., Oleshko O.S., Cheresiz S.V., Mishinov S.V., Stupak V.V., Pokrovsky A.G. Correlation of metabolic profiles of plasma and cerebrospinal fluid of high-grade glioma patients. Metabolites. 2021;11(3):133. https://doi.org/10.3390/metabo11030133

29. Squiccimarro E., Labriola C., Malvindi P.G., Margari V., Guida P., Visicchio G., Kounakis G., Favale A., Dambruoso P., Mastrototaro G., Lorusso R., Paparella D. Prevalence and clinical impact of systemic

30. inflammatory reaction after cardiac surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2019;33(6):1682-1690. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2019.01.043

31. Stafford-Smith M., Patel U.D., Phillips-Bute B.G., Shaw A.D., Swaminathan M. Acute kidney injury and chronic kidney disease after cardiac surgery. Adv. Chronic Kidney Dis. 2008;15(3):257-277. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2008.04.006

32. Steiner L.A. Postoperative delirium. Part 1: Pathophysiology and risk factors. Eur. J. Anaesthesiol. 2011;28(9):628-636. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e328349b7f5

33. Tripp B.A., Dillon S.T., Yuan M., Asara J.M., Vasunilashorn S.M., Fong T.G., Metzger E.D., Inouye S.K., Xie Z., Ngo L.H., Marcantonio E.R., Libermann T.A., Otu H.H. Targeted metabolomics analysis of postoperative delirium. Sci. Rep. 2021;11(1):1521. https://doi.org/10.1038/s41598-020-80412-z

34. Vutskits L., Xie Z. Lasting impact of general anaesthesia on the brain: mechanisms and relevance. Nat. Rev. Neurosci. 2016;17:705-717. https://doi.org/10.1038/nrn.2016.128

35. Wang Y., Shen X. Postoperative delirium in the elderly: the potential neuropathogenesis. Aging Clin. Experim. Res. 2018;30(11):12871295. https://doi.org/10.1007/s40520-018-1008-8

36. Wimmer-Greinecker G., Matheis G., Brieden M., Dietrich M., Oremek G., Westphal K., Winkelmann B.R., Moritz A. Neuropsychological changes after cardiopulmonary bypass for coronary artery bypass grafting. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998;46(4):207-212. https://doi.org/10.1055/s-2007-1010226

37. Xiao M.Z., Liu C.X., Zhou L.G., Yang Y., Wang Y. Postoperative delirium, neuroinflammation, and influencing factors of postoperative delirium: a review. Medicine. 2023;102(8):e32991-e32991. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000032991