Приоритизация потенциальных фармакологических мишеней для создания лекарств против гепатокарциномы, модулирующих внешний путь апоптоза, на основе реконструкции и анализа ассоциативных генных сетей

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – распространенный тяжелый тип рака печени, характеризующийся крайне агрессивным течением и низкой выживаемостью. Известно, что нарушения регуляции активации апоптоза являются одной из ключевых особенностей, свойственной большинству раковых клеток, что определяет фармакологическую индукцию апоптоза как важную стратегию терапии рака. Компьютерный дизайн химических соединений, способных целевым образом регулировать внешний сигнальный путь индукции апоптоза, представляет перспективный подход для создания новых эффективных средств терапии рака печени и других онкологических заболеваний. Однако в настоящее время большинство исследований посвящено фармакологическим воздействиям на внутренний (митохондриальный) путь апоптоза, тогда как внешний путь, индуцируемый посредством клеточных рецепторов смерти, остается вне поля зрения. Аберрантное метилирование генов наряду с инфекцией вирусом гепатита С считаются важными факторами риска развития ГЦК. Реконструкция генных сетей, описывающих молекулярные механизмы взаимодействия аберрантно метилированных генов с ключевыми участниками внешнего пути апоптоза, а также пути их регуляции белками вируса гепатита С, может дать важную информацию при поиске фармакологических мишеней. В настоящей работе были предложены 13 критериев приоритизации потенциальных фармакологических мишеней для создания лекарств против гепатокарциномы, модулирующих внешний путь апоптоза. В основу критериев легли показатели структурно-функциональной организации реконструированных с использованием ANDSystem генных сетей ГЦК, внешнего пути апоптоза и регуляторных путей взаимодействия «вирус – внешний путь апоптоза» и «аберрантное метилирование генов – внешний путь апоптоза». Список наиболее приоритетных 100 генов-мишеней, ранжированных согласно рейтингу приоритизации, оказался статистически значимо ( p-value = 0.0002) обогащен известными фармакологическими мишенями, одобренными FDA, что указывает на корректность примененного метода приоритизации. Среди перспективных потенциальных фармакологических мишеней могут быть представлены шесть генов-кандидатов (JUN, IL10, STAT3, MYC, TLR4 и KHDRBS1), занимающих высокое положение в ранжированном списке согласно результатам приоритизации. 

1. Antropova E.A., Khlebodarova T.M., Demenkov P.S., Venzel A.S., Ivanisenko N.V., Gavrilenko A.D., Ivanisenko T.V., Adamovskaya A.V., Revva P.M., Lavrik I.N., Ivanisenko V.A. Computer analysis of regulation of hepatocarcinoma marker genes hypermethylated by HCV proteins. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2022;26(8):733-742. DOI 10.18699/VJGB-22-89

2. Axley P., Ahmed Z., Ravi S., Singal A.K. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma: a narrative review. J. Clin. Transl. Hepatol. 2018;6(1):79-84. DOI 10.14218/JCTH.2017.00067

3. Balogh J., Victor D., Asham E.H., Burroughs S.G., Boktour M., Saharia A., Li X., Ghobrial R.M., Monsour H.P., Jr. Hepatocellular carcinoma: a review. J. Hepatocell. Carcinoma. 2016;3:41-53. DOI 10.2147/JHC.S61146

4. Barrett T., Wilhite S.E., Ledoux P., Evangelista C., Kim I.F., Tomashevsky M., Marshall K.A., Phillippy K.H., Sherman P.M., Holko M., Yefanov A., Lee H., Zhang N., Robertson C.L., Serova N., Davis S., Soboleva A. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets – update. Nucleic Acids Res. 2013;41(D1):D991-D995. DOI 10.1093/nar/gks1193

5. Copetti T., Bertoli C., Dalla E., Demarchi F., Schneider C. p65/RelA modulates BECN1 transcription and autophagy. Mol. Cell. Biol. 2009;29(10):2594-2608. DOI 10.1128/MCB.01396-08

6. Dong Y., Shen X., He M., Wu Z., Zheng Q., Wang Y., Chen Y., Wu S., Cui J., Zeng Z. Activation of the JNK-c-Jun pathway in response to irradiation facilitates Fas ligand secretion in hepatoma cells and increases hepatocyte injury. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016;35(1):114. DOI 10.1186/s13046-016-0394-z

7. Forner A., Llovet J.M., Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2012;379(9822):1245-1255. DOI 10.1016/S0140-6736(11)61347-0

8. Gu F.M., Li Q.L., Gao Q., Jiang J.H., Huang X.Y., Pan J.F., Fan J., Zhou J. Sorafenib inhibits growth and metastasis of hepatocellular carcinoma by blocking STAT3. World J. Gastroenterol. 2011; 17(34):3922-3932. DOI 10.3748/wjg.v17.i34.3922

9. Hillert L.K., Ivanisenko N.V., Busse D., Espe J., König C., Peltek S.E., Kolchanov N.A., Ivanisenko V.A., Lavrik I.N. Dissecting DISC regulation via pharmacological targeting of caspase-8/c-FLIPL heterodimer. Cell Death Differ. 2020;27(7):2117-2130. DOI 10.1038/s41418-020-0489-0

10. Huang Q., Lin B., Liu H., Ma X., Mo F., Yu W., Li L., Li H., Tian T., Wu D., Shen F., Xing J., Chen Z.N. RNA-seq analyses generate comprehensive transcriptomic landscape and reveal complex transcript patterns in hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2011;6(10):e26168. DOI 10.1371/journal.pone.0026168

11. Ivanisenko T.V., Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko N.V., Savostianov A.N., Ivanisenko V.A. ANDDigest: a new web-based module of ANDSystem for the search of knowledge in the scientific literature. BMC Bioinformatics. 2020;21(Suppl.11):228. DOI 10.1186/s12859-020-03557-8

12. Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A., Ivanisenko V.A. The new version of the ANDDigest tool with improved AI-based short names recognition. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(23):14934. DOI 10.3390/ijms232314934

13. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Syst. Biol. 2015;9(Suppl.2):S2. DOI 10.1186/1752-0509-9-S2-S2

14. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the ANDSystem tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019;20(Suppl.1):34. DOI 10.1186/s12859-018-2567-6

15. Ivanisenko V.A., Gaisler E.V., Basov N.V., Rogachev A.D., Cheresiz S.V., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Mishchenko E.L., Khripko O.P., Khripko Y.I., Voevoda S.M. Plasma metabolomics and gene regulatory networks analysis reveal the role of nonstructural SARSCoV-2 viral proteins in metabolic dysregulation in COVID-19 patients. Sci. Rep. 2022;12(1):19977. DOI 10.1038/s41598-02224170-0

16. Krammer P.H., Kamiński M., Kiessling M., Gülow K. No life without death. Adv. Cancer Res. 2007;97:111-138. DOI 10.1016/S0065-230X(06)97005-5

17. Lavrik I.N., Krammer P.H. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC. Cell Death Differ. 2012;19(1):36-41. DOI 10.1038/cdd.2011.155

18. Lee J., Ou J.J. Hepatitis C virus and intracellular antiviral response. Curr. Opin. Virol. 2022;52:244-249. DOI 10.1016/j.coviro.2021.12.010

19. Liu K., Yao H., Wen Y., Zhao H., Zhou N., Lei S., Xiong L. Functional role of a long non-coding RNA LIFR-AS1/miR-29a/TNFAIP3 axis in colorectal cancer resistance to pohotodynamic therapy. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2018;1864(9B):2871-2880. DOI 10.1016/j.bbadis.2018.05.020

20. Liu Z., Fitzgerald M., Meisinger T., Batra R., Suh M., Greene H., Penrice A.J., Sun L., Baxter B.T., Xiong W. CD95-ligand contributes to abdominal aortic aneurysm progression by modulating inflammation. Cardiovasc. Res. 2019;115(4):807-818. DOI 10.1093/cvr/cvy264

21. Llovet J.M., Montal R., Sia D., Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol.

22. ;15(10):599-616. DOI 10.1038/s41571-018-0073-4

23. Nateri A.S., Spencer-Dene B., Behrens A. Interaction of phosphorylated c-Jun with TCF4 regulates intestinal cancer development. Nature. 2005;437(7056):281-285. DOI 10.1038/nature03914

24. Qian Q., Wu C., Chen J., Wang W. Relationship between IL10 and PD- L1 in liver hepatocellular carcinoma tissue and cell lines. Bio med. Res. Int. 2020;2020:8910183. DOI 10.1155/2020/8910183

25. Saik O.V., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Ivanisenko V.A. Interactome of the hepatitis C virus: literature mining with ANDSystem. Virus Res. 2016;218:40-48. DOI 10.1016/j.virusres.2015.12.003

26. Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Dosenko V.E., Zolotareva O.I., Choynzonov E.L., Hofestaedt R., Ivanisenko V.A. Search for new candidate genes involved in the comorbidity of asthma and hypertension based on automatic analysis of scientific literature. J. Integr. Bioinform. 2018a;15(4):20180054. DOI 10.1515/jib-2018-0054

27. Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Goncharova I.A., Dosenko V.E., Zolotareva O.I., Hofestaedt R., Lavrik I.N., Rogaev E.I. Novel candidate genes important for asthma and hypertension comorbidity revealed from associative gene networks. BMC Med. Genomics. 2018b;11(1):61-76. DOI 10.1186/s12920-018-0331-4

28. Saik O.V., Nimaev V.V., Usmonov D.B., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Lavrik I.N., Ivanisenko V.A. Prioritization of genes involved in endothelial cell apoptosis by their implication in lymphedema using an analysis of associative gene networks with ANDSystem. BMC Med. Genomics. 2019;12(Suppl.2):117-131. DOI 10.1186/s12920-019-0492-9

29. Song X., Kim S.Y., Zhang L., Tang D., Bartlett D.L., Kwon Y.T., Lee Y.J. Role of AMP-activated protein kinase in cross-talk between apoptosis and autophagy in human colon cancer. Cell Death Dis. 2014;5(10):e1504. DOI 10.1038/cddis.2014.463

30. Soni D., Wang D.M., Regmi S.C., Mittal M., Vogel S.M., Schlüter D., Tiruppathi C. Deubiquitinase function of A20 maintains and repairs endothelial barrier after lung vascular injury. Cell Death Discov. 2018;4:60. DOI 10.1038/s41420-018-0056-3

31. Thorgeirsson S.S., Grisham J.W. Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. Nat. Genet. 2002;31(4):339-346. DOI 10.1038/ng0802-339

32. Uhlén M., Fagerberg L., Hallström B.M., Lindskog C., Oksvold P., Mardinoglu A., Sivertsson Å., Kampf C., Sjöstedt E., Asplund A., Olsson I., Edlund K., Lundberg E., Navani S., Szigyarto C.A., Odeberg J., Djureinovic D., Takanen J.O., Hober S., Alm T., Edqvist P.H., Berling H., Tegel H., Mulder J., Rockberg J., Nilsson P., Schwenk J.M., Hamsten M., von Feilitzen K., Forsberg M., Persson L., Johansson F., Zwahlen M., von Heijne G., Nielsen J., Pontén F. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. DOI 10.1126/science.1260419

33. Vleugel M.M., Greijer A.E., Bos R., van der Wall E., van Diest P.J. c-Jun activation is associated with proliferation and angiogenesis in invasive breast cancer. Hum. Pathol. 2006;37(6):668-674. DOI 10.1016/j.humpath.2006.01.022

34. Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J., Chen K., Mao Y., Wang F., Dai W., Fan X., Wu J., Guo C. Quercetin shows anti-tumor effect in hepatocellular carcinoma LM3 cells by abrogating JAK2/STAT3 signaling pathway. Cancer Med. 2019;8(10):4806-4820. DOI 10.1002/cam4.2388

35. Xie B., Wang D.H., Spechler S.J. Sorafenib for treatment of hepatocellular carcinoma: a systematic review. Dig. Dis. Sci. 2012;57(5): 1122-1129. DOI 10.1007/s10620-012-2136-1

36. Yankina M.A., Saik O.V., Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Khusnutdinova E.K. Evaluation of prioritization methods of extrinsic apoptotic signaling pathway genes for retrieval of the new candidates associated with major depressive disorder. Russ. J. Genet. 2018; 54(11):1366-1374. DOI 10.1134/S1022795418110170

37. Yi H., Patel A.K., Sodhi C.P., Hackam D.J., Hackam A.S. Novel role for the innate immune receptor Toll-like receptor 4 (TLR4) in the regulation of the Wnt signaling pathway and photoreceptor apoptosis. PLoS One. 2012;7(5):e36560. DOI 10.1371/journal.pone.0036560

38. Zheng Y., Hlady R.A., Joyce B.T., Robertson K.D., He C., Nannini D.R., Kibbe W.A., Achenbach C.J., Murphy R.L., Roberts L.R., Hou L. DNA methylation of individual repetitive elements in hepatitis C virus infection-induced hepatocellular carcinoma. Clin. Epigenetics. 2019;11(1):145. DOI 10.1186/s13148-019-0733-y

39. Zhou X., Zhu A., Gu X., Xie G. Inhibition of MEK suppresses hepatocellular carcinoma growth through independent MYC and BIM regulation. Cell. Oncol. (Dordr.). 2019;42(3):369-380. DOI 10.1007/s13402-019-00432-4