Применение метода взвешенных гистограмм для расчета термодинамических параметров формирования комплексов олигодезоксирибонуклеотидов

На сегодняшний день разработан широкий спектр производных и аналогов нуклеиновых кислот. Некоторые из них нашли применение при решении научно-­исследовательских задач и задач биомедицины. Детальная информация о свойствах таких соединений является основой их эффективного использования. Одну из наиболее значимых физико-­химических характеристик олигонуклеотидов – термодинамическую стабильность их дуплексов с ДНК и РНК – можно рассчитывать лишь для некоторых производных нуклеиновых кислот: LNA, мостиковых олигонуклеотидов и PNA. Существующие подходы основаны на анализе экспериментальных данных и построении прогностических моделей. Проводятся пилотные исследования, направленные на разработку методов прогнозирования свойств нуклеиновых кислот с использованием методов компьютерного моделирования, основанные только на знании структуры олигомеров. В данной работе исследована применимость метода взвешенных гистограмм (WHAM) при анализе зонтичной выборки для расчета термодинамических параметров формирования ДНК­дуплексов: изменения энтальпии ∆H°, энтропии ∆S° и свободной энергии Гиббса          ∆G₃₇° . Отработана процедура расчета гибридизационных свойств олигодезоксирибонуклеотидов с использованием метода взвешенных гистограмм. Подобраны оптимальные параметры проведения моделирования и расчета термодинамических параметров. На примере представительной выборки из 21 олигонуклеотида длиной от 4 до 16 нт и долей G/C пар от 14 до 100 % показана возможность расчета ∆H°, ∆S° и ∆G         ₃₇° . Ошибки расчета термодинамических параметров составляют 11.4, 12.9 и 11.8 % соответственно, а температура плавления прогнозируется со средней ошибкой 5.5 °С. Такая высокая точность расчетов сопоставима с экспериментальной и с другими прогностическими методами расчета энергии комплексообразования. В настоящей работе впервые систематически исследовано применение метода WHAM для расчета энергии формирования ДНК­дуплексов. Полученные результаты показывают потенциальную возможность достоверного расчета гибридизационных свойств новых, в том числе еще не синтезированных производных нуклеиновых кислот. Это открывает новые горизонты для рационального дизайна конструкций на основе нуклеиновых кислот для решения задач биомедицины и биотехнологии.

1. Banerjee D., Tateishi-Karimata H., Ohyama T., Ghosh S., Endoh T., Takahashi S., Sugimoto N. Improved nearest-neighbor parameters for the stability of RNA/DNA hybrids under a physiological condition. Nucleic Acids Res. 2020;48(21):12042-12054. DOI 10.1093/nar/gkaa572

2. Cantor C.R., Schimmel P.R. Biophysical Chemistry. Part I: The Conformation of Biological Macromolecules. New York: W.H. Freeman & Company, 1980

3. Case D.A., Walker R.C., Cheatham T.E., Simmerling C., Roitberg A., Merz K.M., Luo R., Darden T. Amber 18. Reference Manual. San Francisco: Univ. of California, 2018

4. Chen H., Meisburger S.P., Pabit S.A., Sutton J.L., Webb W.W., Pollack L. Ionic strength-dependent persistence lengths of singlestranded RNA and DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109(3): 799-804. DOI 10.1073/pnas.1119057109

5. Dowerah D., Uppuladinne M.V.N., Sarma P.J., Biswakarma N., Sonavane U.B., Joshi R.R., Ray S.K., Namsa N.D., Deka R.C. Design of LNA analogues using a combined density functional theory and molecular dynamics approach for RNA therapeutics. ACS Omega. 2023;8(25):22382-22405. DOI 10.1021/acsomega.2c07860

6. Eckstein F. Phosphorothioates, essential components of therapeutic oligonucleotides. Nucleic Acid Ther. 2014;24(6):374-387. DOI 10.1089/nat.2014.0506

7. Golyshev V.M., Pyshnyi D.V., Lomzov A.A. Calculation of energy for RNA/RNA and DNA/RNA duplex formation by molecular dynamics simulation. Mol. Biol. 2021;55(6):927-940. DOI 10.1134/S002689332105006X

8. Griffin T.J., Smith L.M. An approach to predicting the stabilities of peptide nucleic acid:DNA duplexes. Anal. Biochem. 1998;260(1): 56-63. DOI 10.1006/abio.1998.2686

9. Grossfield A. WHAM: the weighted histogram analysis method. 2018. Kumar S., Rosenberg J.M., Bouzida D., Swendsen R.H., Kollman P.A. The weighted histogram analysis method for free-energy calculations on biomolecules. I. The method. J. Comput. Chem. 1992; 13(8):1011-1021. DOI 10.1002/jcc.540130812

10. Kurus N.N., Dultsev F.N. Determination of the thermodynamic parameters of DNA double helix unwinding with the help of mechanical methods. ACS Omega. 2018;3(3):2793-2797. DOI 10.1021/acsomega.7b01815

11. Lomzov A.A., Pyshnyi D.V. Considering the oligonucleotide secondary structures in thermodynamic and kinetic analysis of DNA duplex formation. Biophysics (Oxf ). 2012;57(1):19-34. DOI 10.1134/S0006350912010137

12. Lomzov A.A., Pyshnaya I.A., Ivanova E.M., Pyshnyi D.V. Thermodynamic parameters for calculating the stability of complexes of bridged oligonucleotides. Dokl. Biochem. Biophys. 2006;409(1): 211-215. DOI 10.1134/S1607672906040053

13. Lomzov A.A., Vorobjev Y.N., Pyshnyi D.V. Evaluation of the Gibbs free energy changes and melting temperatures of DNA/DNA duplexes using hybridization enthalpy calculated by molecular dynamics simulation. J. Phys. Chem. B. 2015;119(49):15221-15234. DOI 10.1021/acs.jpcb.5b09645

14. McTigue P.M., Peterson R.J., Kahn J.D. Sequence-dependent thermodynamic parameters for locked nucleic acid (LNA)-DNA duplex formation. Biochemistry. 2004;43(18):5388-5405. DOI 10.1021/bi035976d

15. Mosayebi M., Louis A.A., Doye J.P.K., Ouldridge T.E. Force-induced rupture of a DNA duplex: from fundamentals to force sensors. ACS Nano. 2015;9(12):11993-12003. DOI 10.1021/acsnano.5b04726

16. Omelyan I., Kovalenko A. Generalised canonical-isokinetic ensemble: speeding up multiscale molecular dynamics and coupling with 3D molecular theory of solvation. Mol. Simul. 2013;39(1):25-48. DOI 10.1080/08927022.2012.700486

17. Pérez A., Marchán I., Svozil D., Sponer J., Cheatham T.E., Laughton C.A., Orozco M. Refinement of the AMBER force field for nucleic acids: Improving the description of α/γ conformers. Biophys. J. 2007;92(11):3817-3829. DOI 10.1529/biophysj.106.097782

18. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera – a visualization system for exploratory research and analysis. J. Comput. Chem. 2004;25(13):1605-1612. DOI 10.1002/jcc.20084

19. SantaLucia J., Hicks D. The thermodynamics of DNA structural motifs. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2004;33(1):415-440. DOI 10.1146/annurev.biophys.32.110601.141800

20. Sugimoto N., Nakano S., Katoh M., Matsumura A., Nakamuta H., Ohmichi T., Yoneyama M., Sasaki M. Thermodynamic parameters to predict stability of RNA/DNA hybrid duplexes. Biochemistry. 1995;34(35):11211-11216. DOI 10.1021/bi00035a029

21. Summerton J., Weller D. Morpholino antisense oligomers: design, preparation, and properties. Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1997; 7(3):187-195. DOI 10.1089/oli.1.1997.7.187

22. Tsui V., Case D.A. Theory and applications of the generalized born solvation model in macromolecular simulations. Biopolymers. 2000; 56(4):275-291. DOI 10.1002/1097-0282(2000)56:4<275::AID-BIP10024>3.0.CO;2-E

23. Volkov S.N., Solov’yov A.V. The mechanism of DNA mechanical unzipping. Eur. Phys. J. D. 2009;54(3):657-666. DOI 10.1140/epjd/e2009-00194-5

24. Wang F., Li P., Chu H.C., Lo P.K. Nucleic acids and their analogues for biomedical applications. Biosensors. 2022;12(2):93. DOI 10.3390/bios12020093

25. Xia T., SantaLucia J., Burkard M.E., Kierzek R., Schroeder S.J., Jiao X., Cox C., Turner D.H. Thermodynamic parameters for an expanded nearest-neighbor model for formation of RNA duplexes with Watson–Crick base pairs. Biochemistry. 1998;37(42):14719-14735. DOI 10.1021/bi9809425