Анализ особенностей эволюции генов рецепторов клеточной поверхности человека, участвующих в регуляции аппетита, на основе индексов филостратиграфического возраста и микроэволюционной изменчивости

Гены рецепторов клеточной поверхности составляют существенную долю генома человека (более тысячи генов) и выполняют важную роль в генных сетях. Рецепторы клеточной поверхности – это трансмембранные белки, которые взаимодействуют с различными молекулами (лигандами), находящимися во внеклеточном пространстве, что приводит к активации путей сигнальной трансдукции в клетке. Для рецепторов клеточной поверхности известно большое количество экзогенных лигандов различного происхождения, включая лекарственные препараты, что и определяет интерес к их исследованию с точки зрения биомедицины. Аппетит (стремление животного организма потреблять пищу) – один из самых примитивных инстинктов, способствующих выживанию. Однако приобретенный в ходе эволюции механизм приспособления к неблагоприятным факторам в условиях стабильного поступления питательных веществ оказался избыточным, в связи с чем ожирение стало одной из самых серьезных проблем общественного здравоохранения в XXI веке. Патологические состояния человека, характеризующиеся нарушениями аппетита, включают как гиперфагию, неминуемо приводящую к ожирению, так и нервную анорексию, индуцированную психосоциальными стимулами, и снижение аппетита, связанное с воспалительными, нейродегенеративными и онкологическими заболеваниями. Понимание эволюционных механизмов развития болезней человека, особенно связанных с изменениями образа жизни, произошедшими в течение последних 100–200 лет, имеет как фундаментальное, так и прикладное значение. Особенно важно установить взаимосвязи между эволюционными характеристиками генов в генных сетях и устойчивостью этих сетей к изменениям, вызванным мутациями. Цель данной работы – выявление особенностей эволюции генов рецепторов клеточной поверхности человека, участвующих в регуляции аппетита, с использованием филостратиграфического индекса PAI (phylostratigraphic age index) и индекса эволюционной изменчивости DI (divergence index). Были проанализированы индексы PAI и DI для 64 генов человека, кодирующих рецепторы клеточной поверхности, ортологи которых участвовали в регуляции аппетита у модельных видов животных. Оказалось, что в рассматриваемом наборе генов содержится повышенное количество генов, имеющих одинаковый филостратиграфический возраст (PAI = 5, этап дивергенции позвоночных), и почти все эти гены (28 из 31) относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком. По-видимому, синхронизированное эволюционирование такой многочисленной группы генов (31 из 64 генов) связано с формированием у первых позвоночных мозга как отдельного органа. При исследовании распределения генов из этого же набора по значениям индексов DI была выявлена существенная обогащенность генами с низким DI. При этом восемь генов (GPR26, NPY1R, GHSR, ADIPOR1, DRD1, NPY2R, GPR171, NPBWR1) характеризовались экстремально низким значением DI (менее 0.05), что указывает на существенную их подверженность стабилизирующему отбору. Обнаружено также, что группа генов с низким DI обогащена генами, тканеспецифически экспрессирующимися в мозге. В частности, к группе генов, тканеспецифически экспрессирующихся в мозге, относится GPR26, имеющий самое низкое значение DI. Ввиду того, что эндогенный лиганд для рецептора GPR26 пока не выявлен, этот ген представляется чрезвычайно интересным объектом для дальнейшего теоретического и экспериментального исследования. Выявленные нами особенности распределения генов рецепторов клеточной поверхности по эволюционным индексам PAI и DI являются отправной точкой для дальнейшего анализа эволюционных характеристик генной сети регуляции аппетита в целом.

1. Ahn B.H., Kim M., Kim S.Y. Brain circuits for promoting homeostatic and non-homeostatic appetites. Exp. Mol. Med. 2022;54(4):349- 357. DOI 10.1038/s12276-022-00758-4

2. An J.J., Liao G.Y., Kinney C.E., Sahibzada N., Xu B. Discrete BDNF neurons in the paraventricular hypothalamus control feeding and energy expenditure. Cell Metab. 2015;22(1):175-188. DOI 10.1016/j.cmet.2015.05.008

3. Ashrafi K., Chang F.Y., Watts J.L., Fraser A.G., Kamath R.S., Ahringer J., Ruvkun G. Genome-wide RNAi analysis of Caenorhabditis elegans fat regulatory genes. Nature. 2003;421(6920):268-272. DOI 10.1038/nature01279

4. Bausch-Fluck D., Goldmann U., Müller S., van Oostrum M., Müller M., Schubert O.T., Wollscheid B. The in silico human surfaceome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018;115(46):E10988-E10997. DOI 10.1073/pnas.1808790115

5. Bjarnadóttir T.K., Gloriam D.E., Hellstrand S.H., Kristiansson H., Fredriksson R., Schiöth H.B. Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse. Genomics. 2006;88(3):263-273. DOI 10.1016/j.ygeno.2006.04.001

6. Braden A., Musher-Eizenman D., Watford T., Emley E. Eating when depressed, anxious, bored, or happy: are emotional eating types associated with unique psychological and physical health correlates? Appetite. 2018;125:410-417. DOI 10.1016/j.appet.2018.02.022

7. Braden A., Barnhart W.R., Kalantzis M., Redondo R., Dauber A., Anderson L., Tilstra-Ferrell E.L. Eating when depressed, anxious, bored, or happy: an examination in treatment-seeking adults with overweight/obesity. Appetite. 2023;184:106510. DOI 10.1016/j.appet.2023.106510

8. Chen D., Liu X., Zhang W., Shi Y. Targeted inactivation of GPR26 leads to hyperphagia and adiposity by activating AMPK in the hypothalamus. PLoS One. 2012;7(7):e40764. DOI 10.1371/journal.pone.0040764

9. Chu P., Guo W., You H., Lu B. Regulation of satiety by Bdnf-e2-expressing neurons through TrkB activation in ventromedial hypothalamus. Biomolecules. 2023;13(5):822. DOI 10.3390/biom13050822

10. Cook C., Nunn N., Worth A.A., Bechtold D.A., Suter T., Gackeheimer S., Foltz L., Emmerson P.J., Statnick M.A., Luckman S.M. The hypothalamic RFamide, QRFP, increases feeding and locomotor activity: the role of Gpr103 and orexin receptors. PLoS One. 2022; 17(10):e0275604. DOI 10.1371/journal.pone.0275604

11. Dumas G., Malesys S., Bourgeron T. Systematic detection of brain protein-coding genes under positive selection during primate evolution and their roles in cognition. Genome Res. 2021;31(3):484-496. DOI 10.1101/gr.262113.120

12. Escandón E., Soppet D., Rosenthal A., Mendoza-Ramírez J.L., Szönyi E., Burton L.E., Henderson C.E., Parada L.F., Nikolics K. Regulation of neurotrophin receptor expression during embryonic and postnatal development. J. Neurosci. 1994;14(4):2054-2068. DOI 10.1523/JNEUROSCI.14-04-02054.1994

13. Federici M., Porzio O., Zucaro L., Fusco A., Borboni P., Lauro D., Sesti G. Distribution of insulin/insulin-like growth factor-I hybrid receptors in human tissues. Mol. Cell. Endocrinol. 1997;129(2): 121-126. DOI 10.1016/s0303-7207(97)04050-1

14. Fichter M.M., Quadflieg N. Mortality in eating disorders – results of a large prospective clinical longitudinal study. Int. J. Eat. Disord. 2016;49(4):391-401. DOI 10.1002/eat.22501

15. Grossberg A.J., Scarlett J.M., Marks D.L. Hypothalamic mechanisms in cachexia. Physiol. Behav. 2010;100(5):478-489. DOI 10.1016/j.physbeh.2010.03.011

16. GTEx Consortium. Human genomics. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: multitissue gene regulation in humans. Science. 2015;348(6235):648-660. DOI 10.1126/science.1262110

17. Hadjieconomou D., King G., Gaspar P., Mineo A., Blackie L., Ameku T., Studd C., de Mendoza A., Diao F., White B.H., Brown A.E.X., Plaçais P.Y., Préat T., Miguel-Aliaga I. Enteric neurons increase maternal food intake during reproduction. Nature. 2020;587(7834): 455-459. DOI 10.1038/s41586-020-2866-8

18. Heisler L.K., Lam D.D. An appetite for life: brain regulation of hunger and satiety. Curr. Opin. Pharmacol. 2017;37:100-106. DOI 10.1016/j.coph.2017.09.002

19. Holtmann G., Talley N.J. The stomach-brain axis. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2014;28(6):967-979. DOI 10.1016/j.bpg.2014.10.001

20. Ignatieva E.V., Afonnikov D.A., Rogaev E.I., Kolchanov N.A. Human genes controlling feeding behavior or body mass and their functional and genomic characteristics: a review. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2014;18(4/2):867-875 (in Russian)

21. Ignatieva E.V., Afonnikov D.A., Saik O.V., Rogaev E.I., Kolchanov N.A. A compendium of human genes regulating feeding behavior and body weight, its functional characterization and identification of GWAS genes involved in brain-specific PPI network. BMC Genet. 2016;17(Suppl.3):158. DOI 10.1186/s12863-016-0466-2

22. Johnson A.W. Eating beyond metabolic need: how environmental cues influence feeding behavior. Trends Neurosci. 2013;36(2):101-109. DOI 10.1016/j.tins.2013.01.002

23. Jones P.G., Nawoschik S.P., Sreekumar K., Uveges A.J., Tseng E., Zhang L., Johnson J., He L., Paulsen J.E., Bates B., Pausch M.H. Tissue distribution and functional analyses of the constitutively active orphan G protein coupled receptors, GPR26 and GPR78. Biochim. Biophys. Acta. 2007;1770(6):890-901. DOI 10.1016/j.bbagen.2007.01.013

24. Kaidar-Person O., Bar-Sela G., Person B. The two major epidemics of the twenty-first century: obesity and cancer. Obes. Surg. 2011; 21(11):1792-1797. DOI 10.1007/s11695-011-0490-2

25. Katritch V., Cherezov V., Stevens R.C. Structure-function of the G protein-coupled receptor superfamily. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2013;53:531-556. DOI 10.1146/annurev-pharmtox-032112-135923

26. Leibowitz S.F., Wortley K.E. Hypothalamic control of energy balance: different peptides, different functions. Peptides. 2004;25(3):473-504. DOI 10.1016/j.peptides.2004.02.006

27. Lindén A., Hansen S., Bednar I., Forsberg G., Södersten P., Uvnäs-Moberg K. Sexual activity increases plasma concentrations of cholecystokinin octapeptide and offsets hunger in male rats. J. Endocrinol. 1987;115(1):91-95. DOI 10.1677/joe.0.1150091

28. Maniam J., Morris M.J. The link between stress and feeding behaviour. Neuropharmacology. 2012;63(1):97-110. DOI 10.1016/j.neuropharm.2012.04.017

29. Mustafin Z.S., Lashin S.A., Matushkin Yu.G. Phylostratigraphic analysis of gene networks of human diseases. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2021;25(1):46-56. DOI 10.18699/VJ21.006

30. New D.C., Wong J.T. The evidence for G-protein-coupled receptors and heterotrimeric G proteins in protozoa and ancestral metazoa. Biol. Signals Recept. 1998;7(2):98-108. DOI 10.1159/000014535

31. Olszewski P.K., Cedernaes J., Olsson F., Levine A.S., Schiöth H.B. Analysis of the network of feeding neuroregulators using the Allen Brain Atlas. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008;32(5):945-956. DOI 10.1016/j.neubiorev.2008.01.007

32. Pandy-Szekeres G., Caroli J., Mamyrbekov A., Kermani A.A., Keseru G.M., Kooistra A.J., Gloriam D.E. GPCRdb in 2023: state-specific structure models using AlphaFold2 and new ligand resources. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D395-D402. DOI 10.1093/nar/gkac1013

33. Rebello C.J., Greenway F.L. Reward-induced eating: therapeutic approaches to addressing food cravings. Adv. Ther. 2016;33(11):1853-1866. DOI 10.1007/s12325-016-0414-6

34. Sarnat H.B., Netsky M.G. When does a ganglion become a brain? Evolutionary origin of the central nervous system. Semin. Pediatr. Neurol. 2002;9(4):240-253. DOI 10.1053/spen.2002.32502

35. Siegal E., Hooker S.K., Isojunno S., Miller P.J.O. Beaked whales and state-dependent decision-making: how does body condition affect the trade-off between foraging and predator avoidance? Proc. Biol. Sci. 2022;289(1967):20212539. DOI 10.1098/rspb.2021.2539

36. Spetter M.S., de Graaf C., Mars M., Viergever M.A., Smeets P.A. The sum of its parts – effects of gastric distention, nutrient content and sensory stimulation on brain activation. PLoS One. 2014;9(3): e90872. DOI 10.1371/journal.pone.0090872

37. Tomé D., Schwarz J., Darcel N., Fromentin G. Protein, amino acids, vagus nerve signaling, and the brain. Am. J. Clin. Nutr. 2009;90(3): 838S-843S. DOI 10.3945/ajcn.2009.27462W

38. Tremblay A., Bellisle F. Nutrients, satiety, and control of energy intake. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2015;40(10):971-979. DOI 10.1139/apnm-2014-0549

39. Ward A.E., Rosenthal B.M. Evolutionary responses of innate immunity to adaptive immunity. Infect. Genet. Evol. 2014;21:492-496. DOI 10.1016/j.meegid.2013.12.021

40. Wells A., Kopp N., Xu X., O’Brien D.R., Yang W., Nehorai A., AdairKirk T.L., Kopan R., Dougherty J.D. The anatomical distribution of genetic associations. Nucleic Acids Res. 2015;43(22):10804-10820. DOI 10.1093/nar/gkv1262

41. Yang D., Zhou Q., Labroska V., Qin S., Darbalaei S., Wu Y., Yuliantie E., Xie L., Tao H., Cheng J., Liu Q., Zhao S., Shui W., Jiang Y., Wang M.W. G protein-coupled receptors: structure- and functionbased drug discovery. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6(1):7. DOI 10.1038/s41392-020-00435-w

42. Yeo G.S., Heisler L.K. Unraveling the brain regulation of appetite: lessons from genetics. Nat. Neurosci. 2012;15(10):1343-1349. DOI 10.1038/nn.3211

43. Zhang L.L., Wang J.J., Liu Y., Lu X.B., Kuang Y., Wan Y.H., Chen Y., Yan H.M., Fei J., Wang Z.G. GPR26-deficient mice display increased anxiety- and depression-like behaviors accompanied by reduced phosphorylated cyclic AMP responsive element-binding protein level in central amygdala. Neuroscience. 2011;196:203-214. DOI 10.1016/j.neuroscience.2011.08.069