Репарация ДНК в опухолевых стволовых клетках как фактор развития устойчивости глиом к радиотерапии

Глиомы – опухоли головного мозга, происходящие из клеток глии и их предшественников. Несмотря на применяемые методы лечения, выживаемость пациентов остается крайне низкой. Высокая смертность больных связана с устойчивостью этих опухолей к терапии, в большинстве случаев даже после хирургического удаления опухоли и последующего лечения сохраняется высокая вероятность рецидива заболевания. В настоящее время развитие глиом связывают с так называемыми опухолевыми стволовыми (ОСК), или опухоль-инициирующими, клетками. Широкое распространение получила иерархическая модель структурной организации опухоли, при которой вся опухоль развивается из одной клетки. Такие клетки, обладающие характеристиками стволовых клеток, за счет способности к самообновлению и дифференцировке, а также наличия генетических нарушений обеспечивают развитие опухоли. Таким образом, даже наличие небольшого числа таких клеток после удаления основной массы опухоли может привести к повторному развитию злокачественной опухоли. Накопленные за последнее время данные свидетельствуют о важной роли ОСК в развитии устойчивости опухоли к действию химио- и радиотерапии. В данном обзоре помимо общей информации о классификации глиом и методах лечения этих опухолей также рассматриваются результаты исследований, связанных именно с влиянием лучевой терапии на жизнеспособность ОСК, а также с определением роли процесса репарации ДНК в восстановлении опухолевых стволовых клеток. Можно сделать вывод, что процесс репарации ДНК вносит значимый вклад в развитие устойчивости ОСК к действию ионизирующего излучения. Также получены данные, свидетельствующие о том, что ингибирование репарации в таких клетках приводит к увеличению чувствительности опухоли к радиотерапии.

1. Олюшин В.Е. Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протокол лечения больных. Нейрохирургия. 2005;4:41-47.

2. Стрельников В.В., Землякова В.В. Молекулярно-генетическая диагностика опухолей головного мозга. Введение в молекулярную диагностику. Под ред. М.А. Пальцева, Д.В. Залетаева М.: Медицина, 2011;2:486-503.

3. Abbotts R., Thompson N., Madhusudan S. DNA repair in cancer: emerging targets for personalized therapy. Cancer Manag. Res. 2014;6:77-92. https://doi.org/10.2147/CMAR.S50497

4. Aguilar-Morante D., Cortes-Canteli M., Sanz-Sancristobal M., Santos A., Perez-Castillo A. Decreased CCAAT/enhancer binding protein β expression inhibits the growth of glioblastoma cells. Neuroscience. 2011;176:110-119. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.12.025

5. Altman J. Autoradiographic study of degenerative and regenerative proliferation of neuroglia cells with tritiated thymidine. Exp. Neurol. 1962;5:302-318.

6. Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., Dewhirst M.W., Bigner D.D., Rich J.N. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756-760. https://doi.org/10.1038/nature05236

7. Biddlestone-Thorpe L., Sajjad M., Rosenberg E.J., Beckta M., Valerie N.C., Tokarz M., Adams B.R., Wagner A.F., Khalil A., Gilfor D., Golding S.E., Deb S., Temesi D.G., Lau A., O’Connor M.J., Choe K.S., Parada L.F., Lim S.K., Mukhopadhyay N.D., Valerie K. ATM kinase inhibition preferentially sensitizes p53-mutant glioma to ionizing radiation. Clin. Cancer Res. 2013;19(12):3189-3200. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3408

8. Brazel C.Y., Limke T.L., Osborne J.K., Miura T., Cai J., Pevny L., Rao M.S. Sox2 expression defines a heterogeneous population of neurosphere-forming cells in the adult murine brain. Aging Cell. 2005;4(4):197-207. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2005.00158.x

9. Dahan P., Martinez Gala J., Delmas C., Monferran S., Malric L., Zentkowski D., Lubrano V., Toulas C., Cohen-Jonathan Moyal E., Lemarie A. Ionizing radiations sustain glioblastoma cell dedifferentiation to a stem-like phenotype through survivin: possible involvement in radioresistance. Cell Death Dis. 2014. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.509

10. Galli R., Binda E., Orfanelli U., Cipelletti B., Gritti A., De Vitis S., Fiocco R., Foroni C., Dimeco F., Vescovi A. Isolation and characterization of tumorigenic, stem-like neural precursors from human glioblastoma. Cancer Res. 2004;64(19):7011-7021. https://doi.org/10.1158/0008- 5472.CAN-04-1364

11. Hemmati H.D., Nakano I., Lazareff J.A., Masterman-Smith M., Geschwind D.H., Bronner-Fraser M., Kornblum H.I. Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003;100(25):15178-15183. https://doi.org/10.1073/pnas.2036535100

12. Heywood R.M., Marcus H.J., Ryan D.J., Piccirillo S.G., Al-Mayhani T.M., Watts C. A review of the role of stem cells in the development and treatment of glioma. Acta Neurochir. (Wien). 2012;154(6):951-969. https://doi.org/10.1007/s00701-012-1338-9

13. Ignatova T.N., Kukekov V.G., Laywell E.D., Suslov O.N., Vrionis F.D., Steindler D.A. Human cortical glial tumors contain neural stemlike cells expressing astroglial and neuronal markers in vitro. Glia. 2002;39(3):193-206. https://doi.org/10.1002/glia.10094

14. Kesari S., Advani S.J., Lawson J.D., Kahle K.T., Ng K., Carter B., Chen C.C. DNA damage response and repair: insights into strategies for radiation sensitization of gliomas. Future Oncol. 2011;7(11): 1335-1346. https://doi.org/10.2217/fon.11.111

15. Kirschenbaum B., Nedergaard M., Preuss A., Barami K., Fraser R.A., Goldman S.A. In vitro neuronal production and differentiation by precursor cells derived from the adult human forebrain. Cereb. Cortex. 1994;4(6):576-589.

16. Kleihues P., Ohgaki H. Primary and secondary glioblastomas: from concept to clinical diagnosis. Neuro Oncol. 1999;1(1):44-51.

17. Lee J., Kotliarova S., Kotliarov Y., Li A., Su Q., Donin N.M., Pastorino S., Purow B. W., Christopher N., Zhang W., Park J.K., Fine H.A. Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serum-cultured cell lines. Cancer Cell. 2006;9(5):391-403. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2006.03.030

18. Lim Y.C., Roberts T.L., Day B.W., Harding A., Kozlov S., Kijas A.W., Ensbey K.S., Walker D.G., Lavin M.F. A role for homologous recombination and abnormal cell-cycle progression in radioresistance of glioma-initiating cells. Mol. Cancer Ther. 2012;11(9):1863-1872. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-11-1044

19. Lim Y.C., Roberts T.L., Day B.W., Stringer B.W., Kozlov S., Fazry S., Bruce Z.C., Ensbey K.S., Walker D.G., Boyd A.W., Lavin M.F. Increased sensitivity to ionizing radiation by targeting the homologous recombination pathway in glioma initiating cells. Mol. Oncol. 2014;8(8):1603-1615. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.06.012

20. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007;114(2):97-109. https://doi.org/10.1007/s00401-007-0243-4

21. McCord A.M., Jamal M., Williams E.S., Camphausen K., Tofilon P.J. CD133+ glioblastoma stem-like cells are radiosensitive with a defective DNA damage response compared with established cell lines. Clin. Cancer Res. 2009;15(16):5145-5153. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-0263

22. Neman J., Jandial R. Decreasing glioma recurrence through adjuvant cancer stem cell inhibition. Biologics. 2010;4:157-162. https://doi.org/10.2147/BTT.S9497

23. Ohgaki H., Dessen P., Jourde B., Horstmann S., Nishikawa T., Di Patre P.L., Burkhard C., Schüler D., Probst-Hensch N.M., Maiorka P.C., Baeza N., Pisani P., Yonekawa Y., Yasargil M.G., Lütolf U.M., Kleihues P. Genetic pathways to glioblastoma: a population- based study. Cancer Res. 2004;64(19):6892-6899. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-1337

24. Ohgaki H., Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2005;64(6):479-489.

25. Ohgaki H., Kleihues P. Genetic pathways to primary and secondary glioblastoma. Am. J. Pathol. 2007;170(5):1445-1453. https://doi.org/10.2353/ajpath.2007.070011

26. Okamoto Y., Di Patre P.L., Burkhard C., Horstmann S., Jourde B., Fahey M., Schüler D., Probst-Hensch N.M., Yasargil M.G., Yonekawa Y., Lütolf U.M., Kleihues P., Ohgaki H. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade diffuse astrocytomas and oligodendrogliomas. Acta Neuropathol. 2004;108(1):49-56. https://doi.org/10.1007/s00401-004-0861-z

27. Patru C., Romao L., Varlet P., Coulombel L., Raponi E., Cadusseau J., Renault-Mihara F., Thirant C., Leonard N., Berhneim A., Mihalescu-Maingot M., Haiech J., Bièche I., Moura-Neto V., Daumas-Duport C., Junier M.P., Chneiweiss H. CD133, CD15/SSEA-1, CD34

28. or side populations do not resume tumor-initiating properties of longterm cultured cancer stem cells from human malignant glio-neuronal tumors. BMC Cancer. 2010;10:66. https://doi.org/10.1186/1471-2407-10-66

29. Reynolds B.A., Tetzlaff W., Weiss S. A multipotent EGF-responsive striatal embryonic progenitor cell produces neurons and astrocytes. J. Neurosci. 1992;12(11):4565-4574.

30. Riemenschneider M.J., Jeuken J.W., Wesseling P., Reifenberger G. Molecular diagnostics of gliomas: state of the art. Acta Neuropathol. 2010;120(5):567-584. https://doi.org/10.1007/s00401-010-0736-4

31. Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., Poggi A., Cappelli E., Zona G., Spaziante R., Corte G., Frosina G. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol. Cancer Res. 2009;7(3):383-392. https://doi.org/10.1158/1541- 7786.MCR-08-0409

32. San Filippo J., Sung P., Klein H. Mechanism of eukaryotic homologous recombination. Annu. Rev. Biochem. 2008;77:229-257. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.77.061306.125255

33. Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., Bonn V.E., Hawkins C., Squire J., Dirks P.B. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 2003;63(18):5821-5828.

34. Singh S.K., Hawkins C., Clarke I.D., Squire J.A., Bayani J., Hide T., Henkelman R.M., Cusimano M.D., Dirks P.B. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature. 2004;432(7015):396-401. https://doi.org/10.1038/nature03128

35. Tamura K., Aoyagi M., Wakimoto H., Ando N., Nariai T., Yamamoto M., Ohno K. Accumulation of CD133-positive glioma cells after high-dose irradiation by Gamma Knife surgery plus external beam radiation. J. Neurosurg. 2010;113(2):310-318. https://doi.org/10.3171/2010.2.JNS091607

36. Toedt G., Barbus S., Wolter M., Felsberg J., Tews B., Blond F., Sabel M.C., Hofmann S., Becker N., Hartmann C., Ohgaki H., von Deimling A., Wiestler O.D., Hahn M., Lichter P., Reifenberger G., Radlwimmer B. Molecular signatures classify astrocytic gliomas by IDH1 mutation status. Int. J. Cancer. 2011;128(5):1095-1103. https://doi.org/10.1002/ijc.25448

37. Uchida N., Buck D.W., He D., Reitsma M.J., Masek M., Phan T.V., Tsukamoto A.S., Gage F.H., Weissman I.L. Direct isolation of human central nervous system stem cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2000;97(26):14720-14725. https://doi.org/10.1073/pnas.97.26.14720

38. Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Baio G., Neumaier C.E., Vagge S., Corvò R., Pia Brisigotti M., Louis Ravetti J., Zunino A., Poggi A., Mascelli S., Raso A., Frosina G. Predictability, efficacy and safety of radiosensitization of glioblastoma-initiating cells by the ATM inhibitor KU-60019. Int. J. Cancer. 2014;135(2):479-491. https://doi.org/10.1002/ijc.28680

39. Wang J., Sakariassen P., Tsinkalovsky O., Immervoll H., Bøe S.O., Svendsen A., Prestegarden L., Røsland G., Thorsen F., Stuhr L., Molven A., Bjerkvig R., Enger P. CD133 negative glioma cells form tumors in nude rats and give rise to CD133 positive cells. Int. J. Cancer. 2008;122(4):761-768. https://doi.org/10.1002/ijc.23130

40. Ward A., Khanna K.K., Wiegmans A.P. Targeting homologous recombination, new pre-clinical and clinical therapeutic combinations inhibiting RAD51. Cancer Treat. Rev. 2015;41(1):35-45. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2014.10.006

41. Zaidi H.A., Kosztowski T., DiMeco F., Quiñones-Hinojosa A. Origins and clinical implications of the brain tumor stem cell hypothesis. J. Neurooncol. 2009;93(1):49-60. https://doi.org/10.1007/s11060-009-9856-x

42. Zeppernick F., Ahmadi R., Campos B., Dictus C., Helmke B.M., Becker N., Lichter P., Unterberg A., Radlwimmer B., Herold-Mende C.C. Stem cell marker CD133 affects clinical outcome in glioma patients. Clin. Cancer Res. 2008;14(1):123-129. https://doi.org/10.1158/1078- 0432.CCR-07-0932