Введение лептина беременным мышам влияет на экспрессию генов у плодов и адаптацию к сладкой и жирной пище у взрослых потомков разного пола

Повышенный уровень лептина в период беременности у самок мышей оказывает благоприятное действие на метаболические показатели их зрелого потомства при потреблении последним высококалорийной пищи, и это влияние может зависеть от пола. Молекулярные механизмы, опосредующие программирующее действие лептина, неизвестны. Целью представленной работы было изучение программирующего действия материнского лептина на сигнальную функцию плацент и печени плодов, а также на адаптацию к высококалорийной диете у потомства в зависимости от пола. Самкам мышей линии C57BL/6J вводили лептин в середине беременности. В конце беременности в плацентах, мозге и печени плодов оценивали экспрессию генов. У взрослого потомства обоего пола оценивали метаболические показатели и экспрессию генов в печени, буром жире и гипоталамусе после двухнедельного потребления стандартной либо сладко-жирной диеты (СЖД: гранулы стандартного корма, сало, сладкое печенье). У самок наблюдался более низкий уровень лептина, глюкозы, триглицеридов и холестерина в крови, чем у самцов. Потребление СЖД увеличивало экспрессию гена Ucp1 в буром жире у самок, тогда как у самцов накапливался жир, снижались уровень триглицеридов в крови и экспрессия гена Fasn в печени. Введение лептина матерям увеличивало экспрессию генов Igf1 и Dnmt3b в печени плодов, снижало скорость роста после отъема от матери и повышало экспрессию Crh в гипоталамусе в ответ на СЖД у взрослых потомков обоих полов. Только у самцов введение лептина матерям снижало экспрессию генов Fasn и Gck в печени, увеличивало жировую массу, уровни глюкозы, триглицеридов и холестерина в крови, а также экспрессию гена Dmnt3a в печени плодов. Полученные результаты позволяют предположить, что влияние материнского лептина на экспрессию генов, кодирующих факторы роста и ДНКметилтрансферазы в печени плодов, может опосредовать его программирующий эффект на метаболический фенотип потомства.

1. Akieda-Asai S., Koda S., Sugiyama M., Hasegawa K., Furuya M., Miyazato M., Date Y. Metabolic features of rats resistant to a high-fat diet. Obes. Res. Clin. Pract. 2013;7(4):e243-e250. DOI 10.1016/j.orcp.2013.01.004

2. Andrich D.E., Melbouci L., Ou Y., Leduc-Gaudet J.-P., Chabot F., Lalonde F., Lira F.S., Gaylinn B.D., Gouspillou G., Danialou G., Comtois A.-S., St-Pierre D.H. Altered feeding behaviors and adiposity precede observable weight gain in young rats submitted to a short­term high­fat diet. J. Nutr. Metab. 2018;2018:1498150. DOI 10.1155/2018/1498150

3. Candler T., Kühnen P., Prentice A.M., Silver M. Epigenetic regulation of POMC; implications for nutritional programming, obesity and metabolic disease. Front. Neuroendocrinol. 2019;54:100773. DOI 10.1016/j.yfrne.2019.100773

4. Casimiro I., Stull N.D., Tersey S.A., Mirmira R.G. Phenotypic sexual dimorphism in response to dietary fat manipulation in C57BL/6J mice. J. Diabetes Complications. 2021;35(2):107795. DOI 10.1016/j.jdiacomp.2020.107795

5. Cone R.D. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat. Neurosci. 2005;8(5):571-578. DOI 10.1038/nn1455

6. Dearden L., Ozanne S.E. Early life origins of metabolic disease: developmental programming of hypothalamic pathways controlling energy homeostasis. Front. Neuroendocrinol. 2015;39:3-16. DOI 10.1016/j.yfrne.2015.08.001

7. Dearden L., Bouret S.G., Ozanne S.E. Sex and gender differences in developmental programming of metabolism. Mol. Metab. 2018;15: 8-19. DOI 10.1016/j.molmet.2018.04.007

8. Denisova E.I., Savinkova M.M., Makarova E.N. Influence of leptin administration to pregnant female mice on obesity development, taste preferences, and gene expression in the liver and muscles of their male and female offspring. Vavilov J. Genet. Breed. 2021;25(6): 669-676. DOI 10.18699/VJ21.076

9. Duca F.A., Sakar Y., Lepage P., Devime F., Langelier B., Doré J., Covasa M. Replication of obesity and associated signaling pathways through transfer of microbiota from obese­prone rats. Diabetes. 2014;63(5):1624-1636. DOI 10.2337/db13-1526

10. Even P.C. Identification of behavioral and metabolic factors predicting adiposity sensitivity to both high fat and high carbohydrate diets in rats. Front. Physiol. 2011;2:96. DOI 10.3389/fphys.2011.00096

11. Flippo K.H., Potthoff M.J. Metabolic messengers: FGF21. Nat. Metab. 2021;3(3):309-317. DOI 10.1038/s42255-021-00354-2

12. Freire-Regatillo A., Fernández-Gómez M.J., Díaz F., Barrios V., Sánchez-Jabonero I., Frago L.M., Argente J., García-Segura L.M., Chowen J.A. Sex differences in the peripubertal response to a shortterm, high-fat diet intake. J. Neuroendocrinol. 2020;32(1):e12756. DOI 10.1111/jne.12756

13. Hacker A., Capel B., Goodfellow P., Lovell-Badge R. Expression of Sry, the mouse sex determining gene. Development. 1995;121(6): 1603-1614. DOI 10.1242/dev.121.6.1603

14. Hattori Y., Takeda T., Fujii M., Taura J., Yamada H., Ishii Y. Attenuation of growth hormone production at the fetal stage is critical for dioxin-induced developmental disorder in rat offspring. Biochem. Phar macol. 2021;186:114495. DOI 10.1016/j.bcp.2021.114495

15. Hellström A., Ley D., Hansen-Pupp I., Hallberg B., Löfqvist C., Marter L., Weissenbruch M., Ramenghi L.A., Beardsall K., Dunger D., Hård A., Smith L.E.H. Insulin-like growth factor 1 has multisystem effects on foetal and preterm infant development. Acta Paediatr. 2016;105(6):576-586. DOI 10.1111/apa.13350

16. Hwang L.-L., Wang C.-H., Li T.-L., Chang S.-D., Lin L.-C., Chen C.- P., Chen C.-T., Liang K.-C., Ho I.-K., Yang W.-S., Chiou L.-C. Sex differences in high­fat diet­induced obesity, metabolic alterations and learning, and synaptic plasticity deficits in mice. Obesity. 2010; 18(3):463-469. DOI 10.1038/oby.2009.273

17. Ishii Y., Bouret S.G. Embryonic birthdate of hypothalamic leptin-activated neurons in mice. Endocrinology. 2012;153(8):3657-3667. DOI 10.1210/en.2012-1328

18. Jurkowska R.Z., Jurkowski T.P., Jeltsch A. Structure and function of mammalian DNA methyltransferases. Chembiochem. 2011;12(2): 206-222. DOI 10.1002/cbic.201000195

19. Kakall Z.M., Gopalasingam G., Herzog H., Zhang L. Dynamic regional alterations in mouse brain neuronal activity following short­term changes in energy balance. Obesity. 2021;29(10):1650-1663. DOI 10.1002/oby.23253

20. Magnuson M.A., She P., Shiota M. Gene-altered mice and metabolic flux control. J. Biol. Chem. 2003;278(35):32485-32488. DOI 10.1074/jbc.R300020200

21. Makarova E.N., Chepeleva E.V., Panchenko P.E., Bazhan N.M. Influence of abnormally high leptin levels during pregnancy on metabolic phenotypes in progeny mice. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2013;305(11):R1268-R1280. DOI 10.1152/ajpregu.00162.2013

22. Massa M.L., Gagliardino J.J., Francini F. Liver glucokinase: an overview on the regulatorymechanisms of its activity. IUBMB Life. 2011;63(1):1-6. DOI 10.1002/iub.411

23. Morton G.J. Hypothalamic leptin regulation of energy homeostasis and glucose metabolism. J. Physiol. 2007;583(2):437-443. DOI 10.1113/jphysiol.2007.135590

24. Nawathe A.R., Christian M., Kim S.H., Johnson M., Savvidou M.D., Terzidou V. Insulin-like growth factor axis in pregnancies affected by fetal growth disorders. Clin. Epigenetics. 2016;8(1):11. DOI 10.1186/s13148-016-0178-5

25. Nilsson C., Swolin-Eide D., Ohlsson C., Eriksson E., Ho H., Bjorntorp P., Holmang A. Reductions in adipose tissue and skeletal growth in rat adult offspring after prenatal leptin exposure. J. Endocrinol. 2003;176(1):13-21. DOI 10.1677/joe.0.1760013

26. Niu X., Wu X., Ying A., Shao B., Li X., Zhang W., Lin C., Lin Y. Maternal high fat diet programs hypothalamic­pituitary­adrenal function in adult rat offspring. Psychoneuroendocrinology. 2019;102:128138. DOI 10.1016/j.psyneuen.2018.12.003

27. Petry C.J., Evans M.L., Wingate D.L., Ong K.K., Reik W., Constância M., Dunger D.B. Raised late pregnancy glucose concentrations in mice carrying pups with targeted disruption of H19Δ13. Diabetes. 2010;59(1):282-286. DOI 10.2337/db09-0757

28. Pollock K.E., Stevens D., Pennington K.A., Thaisrivongs R., Kaiser J., Ellersieck M.R., Miller D.K., Schulz L.C. Hyperleptinemia during pregnancy decreases adult weight of offspring and is associated with increased offspring locomotor activity in mice. Endocrinology. 2015;156(10):3777-3790. DOI 10.1210/en.2015-1247

29. Radahmadi M., Izadi M.S., Rayatpour A., Ghasemi M. Comparative study of CRH microinjections into PVN and CeA nuclei on food intake, ghrelin, leptin, and glucose levels in acute stressed rats. Basic Clin. Neurosci. J. 2021;12(1):133-148. DOI 10.32598/bcn.12.1.2346.1

30. Reynolds C.M., Segovia S.A., Vickers M.H. Experimental models of maternal obesity and neuroendocrine programming of metabolic disorders in offspring. Front. Endocrinol. 2017;8:245. DOI 10.3389/fendo.2017.00245

31. Richard D., Huang Q., Timofeeva E. The corticotropin-releasing hormone system in the regulation of energy balance in obesity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000;24(S2):S36-S39. DOI 10.1038/sj.ijo.0801275

32. Schoonejans J.M., Blackmore H.L., Ashmore T.J., Aiken C.E., Fernandez-Twinn D.S., Ozanne S.E. Maternal metformin intervention during obese glucose-intolerant pregnancy affects adiposity in young adult mouse offspring in a sex-specific manner. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(15):8104. DOI 10.3390/ijms22158104

33. Shrestha D., Ouidir M., Workalemahu T., Zeng X., Tekola-Ayele F. Placental DNA methylation changes associated with maternal prepregnancy BMI and gestational weight gain. Int. J. Obes. 2020;44(6): 1406-1416. DOI 10.1038/s41366-020-0546-2

34. So M., Gaidhu M.P., Maghdoori B., Ceddia R.B. Analysis of timedependent adaptations in whole­body energy balance in obesity induced by high­fat diet in rats. Lipids Health Dis. 2011;10(1):99. DOI 10.1186/1476-511X-10-99

35. Stocker C.J., Cawthorne M.A. The influence of leptin on early life programming of obesity. Trends Biotechnol. 2008;26(10):545-551. DOI 10.1016/j.tibtech.2008.06.004

36. Talton O.O., Pennington K.A., Pollock K.E., Bates K., Ma L., Ellersieck M.R., Schulz L.C. Maternal hyperleptinemia improves offspring insulin sensitivity in mice. Endocrinology. 2016;157(7): 2636-2648. DOI 10.1210/en.2016-1039

37. Voigt A., Agnew K., van Schothorst E.M., Keijer J., Klaus S. Shortterm, high fat feeding­induced changes in white adipose tissue gene expression are highly predictive for long-term changes. Mol. Nutr. Food Res. 2013;57(8):1423-1434. DOI 10.1002/mnfr.201200671

38. Xiagedeer B., Kang C., Hou X., Hu H., Xiao Q., Hao W. Chlormequat chloride promotes rat embryonic growth and GH-IGF-1 axis. Toxicology. 2020;429:152326. DOI 10.1016/j.tox.2019.152326

39. Yu P., Chen Y., Ge C., Wang H. Sexual dimorphism in placental development and its contribution to health and diseases. Crit. Rev. Toxicol. 2021;51(6):555-570. DOI 10.1080/10408444.2021.1977237

40. Zhu C., Xu Y., Jiang Z., Tian J.B., Cassidy R.M., Cai Z.L., Shu G., Xu Y., Xue M., Arenkiel B.R., Jiang Q., Tong Q. Disrupted hypothalamic CRH neuron responsiveness contributes to diet‐induced obesity. EMBO Rep. 2020;21(7):e49210. DOI 10.15252/embr.2019 49210