Полное секвенирование экзома позволило безошибочно диагностировать синдром Франка–Тер Хаара в одной из саудоаравийских семей

Синдром Франка–Тер Хаара (Frank–Ter Haar syndrome, FTHS) – редкое генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся аномалиями развития сердечно-сосудистой системы, костей лицевого черепа и скелета. Наиболее распространенной причиной развития данного синдрома являются мутации в гене SH3PXD2B. Для исследования была выбрана семья, в которой двое детей (трехлетняя девочка и двухмесячный мальчик) страдали двусторонней косолапостью. В семейной родословной указывался аутосомно-рецессивный тип наследования. Из крови шести членов семьи мы выделили образцы ДНК. Для упомянутых двоих детей было проведено полное секвенирование экзома, а секвенированием по Сэнгеру подтверждено наличие мутантного варианта у всех членов семьи. По результатам анализа данных полноэкзомного секвенирования (WES) была выявлена редкая гомозиготная мутация (c.280C>G; p.R94G) в гене SH3PXD2B. Секвенирование по Сэнгеру показало, что эта мутация идеально сегрегирует с указанным фенотипом в родословной. Более того, при использовании ряда инструментальных средств получены данные, предсказывающие вредность и опасность этой мутации. При повторном посещении членов семьи с целью проведения развернутого клинического анализа было установлено, что фенотип двоих детей, страдавших двусторонней косолапостью, характерен для больных с синдромом FTHS. Таким образом, исследование позволило безошибочно диагностировать синдром FTHS в семье, первоначально выбранной в связи с двусторонней косолапостью у ее членов, с помощью WES. Более того, наше исследование показало, что причиной развития синдрома FTHS с аутосомно-рецессивным типом наследования была вновь выявленная гомозиготная миссенсмутация (c.280C>G; p.R94G) в гене (NM_001308175.2) SH3PXD2B. Это служит дополнительным подтверждением существующих данных о том, что гомозиготные мутации в гене SH3PXD2B являются основной причиной развития синдрома FTHS.

1. Alluqmani M., Basit S. Association of SORD mutation with autosomal recessive asymmetric distal hereditary motor neuropathy. BMC Med. Genomics. 2022;15(1):88. DOI 10.1186/s12920-022-01238-4

2. Cejudo-Martin P., Courtneidge S.A. Podosomal proteins as causes of human syndromes: a role in craniofacial development? Genesis. 2011;49(4):209-221. DOI 10.1002/dvg.20732

3. Durand B., Stoetzel C., Schaefer E., Calmels N., Scheidecker S., Kempf N., De Melo C., Guilbert A.S., Timbolschi D., Donato L., Astruc D. A severe case of Frank-ter Haar syndrome and literature review: further delineation of the phenotypical spectrum. Eur. J. Med. Genet. 2020;63(4):103857. DOI 10.1016/j.ejmg.2020.103857

4. Frank Y., Ziprkowski M., Romano A., Stein R., Katznelson M.B., Cohen B., Goodman R.M. Megalocornea associated with multiple skeletal anomalies: a new genetic syndrome. J. Genet. Hum. 1973; 21(2):67-72

5. García-Aznar J.M., Ramírez N., De Uña D., Santiago E., Monserrat L. Whole exome sequencing provides the correct diagnosis in a case of osteopathia striata with cranial sclerosis: case report of a novel frameshift mutation in AMER1. J. Pediatr. Genet. 2021;10(2):139-146. DOI 10.1055/s-0040-1710058

6. Gimona M., Buccione R., Courtneidge S.A., Linder S. Assembly, and biological role of podosomes and invadopodia. Curr. Opin. Cell Biol. 2008;20(2):235-241. DOI 10.1016/j.ceb.2008.01.005

7. Hashmi J.A., Safar R.A., Afzal S., Albalawi A.M., Abdu­Samad F., Iqbal Z., Basit S. Whole exome sequencing identification of a novel insertion mutation in the phospholipase C ε-1 gene in a family with steroid resistant inherited nephrotic syndrome. Mol. Med. Rep. 2018;18(6):5095-5100. DOI 10.3892/mmr.2018.9528

8. Hashmi J.A., Fadhli F., Almatrafi A., Afzal S., Ramzan K., Thiele H., Nürnberg P., Basit S. Homozygosity mapping and whole exome sequencing provide exact diagnosis of Cohen syndrome in a Saudi family. Brain Dev. 2020;42(8):587-593. DOI 10.1016/j.braindev.2020.04.010

9. Ijaz A., Alfadhli F., Alharbi A., Khan Y.N., Alhawas Y.K., Hashmi J.A., Wali A., Basit S. NPHP3 splice acceptor site variant is associated with infantile nephronophthisis and asphyxiating thoracic dystrophy; a rare combination. Eur. J. Med. Genet. 2022;65(10):104578. DOI 10.1016/j.ejmg.2022.104578

10. Iqbal Z., Cejudo-Martin P., de Brouwer A., van der Zwaag B., RuizLozano P., Scimia M.C., Lindsey J.D., Weinreb R., Albrecht B., Megarbane A., Alanay Y. Disruption of the podosome adaptor protein TKS4 (SH3PXD2B) causes the skeletal dysplasia, eye, and cardiac abnormalities of Frank­Ter Haar syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2010;86(2):254-261. DOI 10.1016/j.ajhg.2010.01.009

11. Khurana M., Edwards D., Rescorla F., Miller C., He Y., Potchanant E.S., Nalepa G. Whole-exome sequencing enables correct diagnosis and surgical management of rare inherited childhood anemia. Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 2018;4(5):a003152. DOI 10.1101/mcs.a003152

12. László L., Maczelka H., Takács T., Kurilla A., Tilajka Á., Buday L., Vas V., Apáti Á. A novel cell-based model for a rare disease: the Tks4-KO human embryonic stem cell line as a Frank-Ter Haar syndrome model system. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(15):8803. DOI 10.3390/ijms23158803

13. Maas S.M., Kayserili H., Lam J., Apak M.Y., Hennekam R.C. Further delineation of Frank­Ter Haar syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2004;131(2):127-133. DOI 10.1002/ajmg.a.30244

14. Manickam K., McClain M.R., Demmer L.A., Biswas S., Kearney H.M., Malinowski J., Massingham L.J., Miller D., Yu T.W., Hisama F.M.; ACMG Board of Directors. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet. Med. 2021;23(11):2029-2037. DOI 10.1038/s41436-021-01242-6

15. Marzia M., Chiusaroli R., Neff L., Kim N.Y., Chishti A.H., Baron R., Horne W.C. Calpain is required for normal osteoclast function and is down­regulated by calcitonin. J. Biol. Chem. 2006;281(14):9745-9754. DOI 10.1074/jbc.M513516200

16. Massadeh S., Alhabshan F., AlSudairi H.N., Alkwai S., Alsuwailm M., Kabbani M.S., Chaikhouni F., Alaamery M. The role of the disrupted podosome adaptor protein (SH3PXD2B) in Frank­Ter Haar syndrome. Genes. 2022;13(2):236. DOI 10.3390/genes13020236

17. Rafiullah R., Albalawi A.M., Alaradi S.R., Alluqmani M., Mushtaq M., Wali A., Basit S. An expansion of phenotype: novel homozygous variant in the MED17 identified in patients with progressive microcephaly and global developmental delay. J. Neurogenet. 2022;36(4):108-114. DOI 10.1080/01677063.2022.2149748

18. Saeed M., Shair Q.A., Saleem S.M. Frank­Ter Haar Syndrome. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2011;21(4):252-253

19. Sharma R., Nalepa G. Evaluation, and management of chronic pancytopenia. Pediatr. Rev. 2016;37(3):101-111. DOI 10.1542/pir.20140087

20. Tacik P., Guthrie K.J., Strongosky A.J., Broderick D.F., RiegertJohnson D.L., Tang S., El-Khechen D., Parker A.S., Ross O.A., Wszolek Z.K. Whole­exome sequencing as a diagnostic tool in a family with episodic ataxia type 1. Mayo Clin. Proc. 2015;90(3): 366-371. DOI 10.1016/j.mayocp.2015.01.001

21. Haar B., Hamel B., Hendriks J., de Jager J., Opitz J.M. Melnick–Needles syndrome: indication for an autosomal recessive form. Am. J. Med. Genet. 1982;13(4):469-477. DOI 10.1002/ajmg.1320130418

22. Ullah A., Shah A.A., Alluqmani M., Haider N., Aman H., Alfadhli F., Almatrafi A.M., Albalawi A.M., Krishin J., Ullah Khan F., Anjam B.A., Abdullah, Lozano E.P., Samad A., Ahmad W., Hansen T., Xia K., Basit S. Clinical and genetic characterization of patients segregating variants in KPTN, MINPP1, NGLY1, AP4B1, and SON underlying neurodevelopmental disorders: genetic and phenotypic expansion. Int. J. Dev. Neurosci. 2022;82(8):789-805. DOI 10.1002/jdn.10231