Вольности генома: инсерции фрагментов митохондриальной ДНК в ядерный геном

Переход отдельных фрагментов митохондриальной ДНК в ядро и встраивание их в ДНК хромосом являются особым типом генетической изменчивости, характеризующим связь и взаимодействие двух геномов эукариотической клетки. В геноме человека содержится несколько сотен таких инсерций (NUMTS). Статья посвящена обзору современного состояния исследований в этой области. К настоящему времени получены данные о том, что появление новых инсерций мтДНК в ядерном геноме – редкое, но не исключительное событие. Встраивание новых фрагментов мтДНК в ядерный геном происходит при репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму негомологичного соединения концов. Наряду с эволюционно стабильными «генетическими ископаемыми», встроившимися в ядерный геном миллионы лет назад и общими для многих видов и более крупных таксонов, существуют видоспецифичные, полиморфные и «приватные» NUMTS. Копии фрагментов митохондриальной ДНК в ядерном геноме человека могут интерферировать с митохондриальной ДНК при экспериментальных исследованиях митохондриального генома, таких как генотипирование и изучение гетероплазмии отдельных вариантов мтДНК, анализ метилирования мтДНК, определение числа копий мтДНК в клетке. Кроме того, в некоторых случаях инсерция нескольких копий полной последовательности митохондриального генома может имитировать наследование мтДНК от отца к детям. Вопрос о функциональной значимости NUMTS остается малоизученным. В частности, они могут являться источником изменчивости для модуляции экспрессии и сплайсинга. Роль NUMTS как причины развития моногенной наследственной патологии невелика, поскольку описано всего несколько случаев заболеваний, обусловленных NUMTS. Помимо этого, NUMTS могут служить маркерами для эволюционно-генетических исследований. Отдельный интерес представляет значение NUMTS в эволюции генома эукариот. Постоянный поток функционально неактивных последовательностей ДНК из митохондрий в ядро и его значение можно исследовать с точки зрения современных представлений теории эволюции, связанных с неадаптивностью сложности и центральной ролью стохастических процессов в формировании структуры геномов.

1. Abdullaev S.A., Fomenko L.A., Kuznetsova E.A., Gaziev A.I. Experimental detection of integration of mtDNA in the nuclear genome induced by ionizing radiation. Radiatsionnaya Biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology. 2013;53(4):380-388. DOI 10.7868/S0869803113040036 (in Russian)

2. Ahmed Z.M., Smith T.N., Riazuddin S., Makishima T., Ghosh M., Bokhari S., Menon P.S., Deshmukh D., Griffith A.J., Riazuddin S., Friedman T.B., Wilcox E.R. Nonsyndromic recessive deafness DFNB18 and Usher syndrome type IC are allelic mutations of USHIC. Hum. Genet. 2002;110(6):527-531. DOI 10.1007/s00439-002-0732-4

3. Bai R., Cui H., Devaney J.M., Allis K.M., Balog A.M., Liu X., Schnur R.E., Shapiro F.L., Brautbar A., Estrada-Veras J.I., Hochstetler L., McConkie-Rosell A., McDonald M.T., Solomon B.D., Hofherr S., Richard G., Suchy S.F. Interference of nuclear mitochondrial DNA segments in mitochondrial DNA testing resembles biparental transmission of mitochondrial DNA in humans. Genet. Med. 2021;23(8):1514-1521. DOI 10.1038/s41436-021-01166-1

4. Bass M.G., Sokolova V.A., Kustova M.E., Grachyova E.V., Kidgotko O.V., Sorokin A.V., Vasilyev V.B. Assaying the probabilities of obtaining maternally inherited heteroplasmy as the basis for modeling OXPHOS diseases in animals. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1757(5-6):679-685. DOI 10.1016/j.bbabio.2006.05.021

5. Bicci I., Calabrese C., Golder Z.J., Gomez-Duran A., Chinnery P.F. Single-molecule mitochondrial DNA sequencing shows no evidence of CpG methylation in human cells and tissues. Nucleic Acids Res. 2021;49(22):12757-12768. DOI 10.1093/nar/gkab1179

6. Borensztajn K., Chafa O., Alhenc-Gelas M., Salha S., Reghis A., Fischer A.M., Tapon-Bretaudière J. Characterization of two novel splice site mutations in human factor VII gene causing severe plasma factor VII deficiency and bleeding diathesis. Br. J. Haematol. 2002;117(1):168-171. DOI 10.1046/j.1365-2141.2002.03397.x

7. Bravi C.M., Parson W., Bandelt H.-J. Numts revisited. In: Bandelt H.-J., Macaulay V., Richards M. (Eds.) Human Mitochondrial DNA and the Evolution of Homo sapiens. Nucleic Acids and Molecular Biology. Vol. 18. Berlin; Heidelberg: Springer, 2006;31-46. DOI 10.1007/3-540-31789-9_3

8. Bücking R., Cox M.P., Hudjashov G., Saag L., Sudoyo H., Stone-king M. Archaic mitochondrial DNA inserts in modern day nuclear genomes. BMC Genomics. 2019;20(1):1017. DOI 10.1186/s12864-019-6392-8. Erratum in: BMC Genomics. 2020;21(1):55

9. Byun H.M., Panni T., Motta V., Hou L., Nordio F., Apostoli P., Bertazzi P.A., Baccarelli A.A. Effects of airborne pollutants on mitochondrial DNA methylation. Part. Fibre Toxicol. 2013;10:18. DOI 10.1186/1743-8977-10-18

10. Calabrese F.M., Simone D., Attimonelli M. Primates and mouse NumtS in the UCSC Genome Browser. BMC Bioinformatics. 2012; 13(Suppl.4):S15. DOI 10.1186/1471-2105-13-S4-S15

11. Dayama G., Emery S.B., Kidd J.M., Mills R.E. The genomic landscape of polymorphic human nuclear mitochondrial insertions. Nucleic Acids Res. 2014;42(20):12640-12649. DOI 10.1093/nar/gku1038

12. Gaziev A.I., Shaikhaev G.O. Nuclear mitochondrial pseudogenes. Mol. Biol. 2010;44(3):358-368. DOI 10.1134/S0026893310030027

13. Goldin E., Stahl S., Cooney A.M., Kaneski C.R., Gupta S., Brady R.O., Ellis J.R., Schiffmann R. Transfer of a mitochondrial DNA fragment to MCOLN1 causes an inherited case of mucolipidosis IV. Hum. Mutat. 2004;24(6):460-465. DOI 10.1002/humu.20094

14. Golubenko M.V., Markov A.V., Zarubin A.A., Sleptsov A.A., Kazantsev A.N., Makeeva O.A., Markova V.V., Koroleva I.A., Nazarenko M.S., Barbarash O.L., Puzyrev V.P. DNA methylation level in regulatory regions of mtDNA and three mitochondria-related nuclear genes in atherosclerosis. In: Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2018): Symposium. Abstracts. The Eleventh Int. Conf., Novosibirsk, 21–22 Aug. 2018. Novosibirsk, 2018;45

15. Golubovsky M.D. Gene instability and mobile elements: a history of its research and discovery. Istoriko¬biologicheskie Issledovaniya = Studies in the History of Biology. 2011;3(4):60-78 (in Russian)

16. Guitton R., Dölle C., Alves G., Ole-Bjørn T., Nido G.S., Tzoulis C. Ultra-deep whole genome bisulfite sequencing reveals a single methylation hotspot in human brain mitochondrial DNA. Epigenetics. 2022;17(8):906-921. DOI 10.1080/15592294.2022.2045754

17. Gunbin K., Peshkin L., Popadin K., Annis S., Ackermann R.R., Khrapko K. Integration of mtDNA pseudogenes into the nuclear genome coincides with speciation of the human genus. A hypothesis. Mitochondrion. 2017;34:20-23. DOI 10.1016/j.mito.2016.12.001

18. Hazkani-Covo E. Mitochondrial insertions into primate nuclear genomes suggest the use of numts as a tool for phylogeny. Mol. Biol. Evol. 2009;26(10):2175-2179. DOI 10.1093/molbev/msp131

19. Hazkani-Covo E. A burst of numt insertion in the Dasyuridae family during marsupial evolution. Front. Ecol. Evol. 2022;10:844443. DOI 10.3389/fevo.2022.844443

20. Hazkani-Covo E., Martin W.F. Quantifying the number of independent organelle DNA insertions in genome evolution and human health. Genome Biol. Evol. 2017;9(5):1190-1203. DOI 10.1093/gbe/evx078

21. Hong E.E., Okitsu C.Y., Smith A.D., Hsieh C.L. Regionally specific and genome-wide analyses conclusively demonstrate the absence of CpG methylation in human mitochondrial DNA. Mol. Cell. Biol. 2013;33(14):2683-2690. DOI 10.1128/MCB.00220-13

22. Hoser S.M., Hoffmann A., Meindl A., Gamper M., Fallmann J., Bernhart S.H., Müller L., Ploner M., Misslinger M., Kremser L., Lindner H., Geley S., Schaal H., Stadler P.F., Huettenhofer A. Intronic tRNAs of mitochondrial origin regulate constitutive and alternative splicing. Genome Biol. 2020;21(1):299. DOI 10.1186/s13059-020-02199-6

23. Khesin R.B. Inconstancy of the Genome. Moscow, 1985 (in Russian) Koonin E.V. The origin of introns and their role in eukaryogenesis: a compromise solution to the introns-early versus introns-late debate? Biol. Direct. 2006;1:22. DOI 10.1186/1745-6150-1-22

24. Koonin E.V. Logic of Chance. The Nature and Origin of Biological Evolution. Moscow, 2014 (in Russian)

25. Leister D. Origin, evolution and genetic effects of nuclear insertions of organelle DNA. Trends Genet. 2005;21(12):655-663. DOI 10.1016/j.tig.2005.09.004

26. Li M., Schroeder R., Ko A., Stoneking M. Fidelity of capture-enrichment for mtDNA genome sequencing: influence of NUMTs. Nucleic Acids Res. 2012;40(18):e137. DOI 10.1093/nar/gks499

27. Li X., Xu D., Cheng B., Zhou Y., Chen Z., Wang Y. Mitochondrial DNA insert into CD40 ligand gene-associated X-linked hyper-IgM syndrome. Mol. Genet. Genomic Med. 2021;9(5):e1646. DOI 10.1002/mgg3.1646

28. Luo S.M., Schatten H., Sun Q.Y. Sperm mitochondria in reproduction: good or bad and where do they go? J. Genet. Genomics. 2013; 40(11):549-556. DOI 10.1016/j.jgg.2013.08.004

29. Luo S., Valencia C.A., Zhang J., Lee N.C., Slone J., Gui B., Wang X., Li Z., Dell S., Brown J., Chen S.M., Chien Y.H., Hwu W.L., Fan P.C., Wong L.J., Atwal P.S., Huang T. Biparental inheritance of mitochondrial DNA in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018; 115(51):13039-13044. DOI 10.1073/pnas.1810946115

30. Luo S., Valencia C.A., Zhang J., Lee N.C., Slone J., Gui B., Wang X., Li Z., Dell S., Brown J., Chen S.M., Chien Y.H., Hwu W.L., Fan P.C., Wong L.J., Atwal P.S., Huang T. Reply to Lutz-Bonengel et al.: Biparental mtDNA transmission is unlikely to be the result of nuclear mitochondrial DNA segments. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019;116(6):1823-1824. DOI 10.1073/pnas.1821357116

31. Lutz-Bonengel S., Parson W. No further evidence for paternal leakage of mitochondrial DNA in humans yet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019;116(6):1821-1822. DOI 10.1073/pnas.1820533116

32. Lutz-Bonengel S., Niederstätter H., Naue J., Koziel R., Yang F., Sänger T., Huber G., Berger C., Pflugradt R., Strobl C., Xavier C., Volleth M., Weiß S.C., Irwin J.A., Romsos E.L., Vallone P.M., Ratzinger G., Schmuth M., Jansen-Dürr P., Liehr T., Lichter P., Parsons T.J., Pollak S., Parson W. Evidence for multi-copy Mega-NUMTS in the human genome. Nucleic Acids Res. 2021;49(3):1517-1531. DOI 10.1093/nar/gkaa1271

33. Maresca A., Zaffagnini M., Caporali L., Carelli V., Zanna C. DNA methyltransferase 1 mutations and mitochondrial pathology: is mtDNA methylated? Front. Genet. 2015;6:90. DOI 10.3389/fgene.2015.00090

34. Marshall C., Parson W. Interpreting NUMTs in forensic genetics: seeing the forest for the trees. Forensic Sci. Int. Genet. 2021;53: 102497. DOI 10.1016/j.fsigen.2021.102497

35. Maude H., Davidson M., Charitakis N., Diaz L., Bowers W.H.T., Gradovich E., Andrew T., Huntley D. NUMT confounding biases mitochondrial heteroplasmy calls in favor of the reference allele. Front. Cell Dev. Biol. 2019;7:201. DOI 10.3389/fcell.2019.00201

36. McWilliams T.G., Suomalainen A. Mitochondrial DNA can be inherited from fathers, not just mothers. Nature. 2019;565(7739):296-297. DOI 10.1038/d41586-019-00093-1

37. Millar D.S., Tysoe C., Lazarou L.P., Pilz D.T., Mohammed S., Anderson K., Chuzhanova N., Cooper D.N., Butler R. An isolated case of lissencephaly caused by the insertion of a mitochondrial genome-derived DNA sequence into the 5′ untranslated region of the PAFAH1B1 (LIS1) gene. Hum. Genomics. 2010;4(6):384-393. DOI 10.1186/1479-7364-4-6-384

38. Mishmar D., Ruiz-Pesini E., Brandon M., Wallace D.C. Mitochondrial DNA-like sequences in the nucleus (NUMTs): insights into our African origins and the mechanism of foreign DNA integration. Hum. Mutat. 2004;23(2):125-133. DOI 10.1002/humu.10304

39. Mourier T., Hansen A.J., Willerslev E., Arctander P. The Human Genome Project reveals a continuous transfer of large mitochondrial fragments to the nucleus. Mol. Biol. Evol. 2001;18(9):1833-1837. DOI 10.1093/oxfordjournals.molbev.a003971

40. Onozawa M., Goldberg L., Aplan P.D. Landscape of insertion polymorphisms in the human genome. Genome Biol. Evol. 2015;7(4): 960-968. DOI 10.1093/gbe/evv043

41. Panov A.V., Golubenko M.V., Darenskaya M.A., Kolesnikov S.I. The origin of mitochondria and their role in the evolution of life and human health. Acta Biomedica Scientifica. 2020;5(5):12-25. DOI 10.29413/ABS.2020-5.5.2 (in Russian)

42. Patil V., Cuenin C., Chung F., Aguilera J.R.R., Fernandez-Jimenez N., Romero-Garmendia I., Bilbao J.R., Cahais V., Rothwell J., Herceg Z. Human mitochondrial DNA is extensively methylated in a non-CpG context. Nucleic Acids Res. 2019;47(19):10072-10085. DOI 10.1093/nar/gkz762

43. Popadin K., Gunbin K., Peshkin L., Annis S., Fleischmann Z., Franco M., Kraytsberg Y., Markuzon N., Ackermann R.R., Khrapko K. Mitochondrial pseudogenes suggest repeated inter-species hybridization among direct human ancestors. Genes (Basel). 2022;13(5): 810. DOI 10.3390/genes13050810.

44. Puertas M.J., González-Sánchez M. Insertions of mitochondrial DNA into the nucleus-effects and role in cell evolution. Genome. 2020; 63(8):365-374. DOI 10.1139/gen-2019-0151

45. Puzyrev V.P. Liberties of genome and medical pathogenetics. Byulleten’ Sibirskoj Meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine. 2002;2: 16-29. DOI 10.20538/1682-0363-2002-2-16-29 (in Russian)

46. Ramos A., Barbena E., Mateiu L., del Mar González M., Mairal Q., Lima M., Montiel R., Aluja M.P., Santos C. Nuclear insertions of mitochondrial origin: database updating and usefulness in cancer studies. Mitochondrion. 2011;11(6):946-953. DOI 10.1016/j.mito.2011.08.009

47. Richly E., Leister D. NUMTs in sequenced eukaryotic genomes. Mol. Biol. Evol. 2004;21(6):1081-1084. DOI 10.1093/molbev/msh110

48. Rogozin I.B., Carmel L., Csuros M., Koonin E.V. Origin and evolution of spliceosomal introns. Biol. Direct. 2012;7:11. DOI 10.1186/1745-6150-7-11

49. Shao Z., Han Y., Zhou D. Optimized bisulfite sequencing analysis reveals the lack of 5-methylcytosine in mammalian mitochondrial DNA. BMC Genomics. 2023;24(1):439. DOI 10.1186/s12864-023-09541-9

50. Shock L.S., Thakkar P.V., Peterson E.J., Moran R.G., Taylor S.M. DNA methyltransferase 1, cytosine methylation, and cytosine hydroxymethylation in mammalian mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108(9):3630-3635. DOI 10.1073/pnas.1012311108

51. Sokolova V.A., Kustova M.E., Arbuzova N.I., Sorokin A.V., Moskaliova O.S., Bass M.G., Vasilyev V.B. Obtaining mice that carry human mitochondrial DNA transmitted to the progeny. Mol. Reprod. Dev. 2004;68(3):299-307. DOI 10.1002/mrd.20075

52. Sturk-Andreaggi K., Bodner M., Ring J.D., Ameur A., Gyllensten U., Parson W., Marshall C., Allen M. Complete mitochondrial DNA genome variation in the Swedish population. Genes (Basel). 2023; 14(11):1989. DOI 10.3390/genes14111989

53. Tao Y., He C., Lin D., Gu Z., Pu W. Comprehensive identification of mitochondrial pseudogenes (NUMTs) in the human telomere-totelomere reference genome. Genes (Basel). 2023;14(11):2092. DOI 10.3390/genes14112092

54. Tsuzuki T., Nomiyama H., Setoyama C., Maeda S., Shimada K. Presence of mitochondrial-DNA-like sequences in the human nuclear DNA. Gene. 1983;25(2-3):223-229. DOI 10.1016/0378-1119(83)90226-3

55. Turner C., Killoran C., Thomas N.S., Rosenberg M., Chuzhanova N.A., Johnston J., Kemel Y., Cooper D.N., Biesecker L.G. Human genetic disease caused by de novo mitochondrial-nuclear DNA transfer. Hum. Genet. 2003;112(3):303-309. DOI 10.1007/s00439-002-0892-2

56. Uvizl M., Puechmaille S.J., Power S., Pippel M., Carthy S., Haerty W., Myers E.W., Teeling E.C., Huang Z. Comparative genome microsynteny illuminates the fast evolution of nuclear mitochondrial segments (NUMTs) in mammals. Mol. Biol. Evol. 2024;41(1):msad278. DOI 10.1093/molbev/msad278

57. Wang D., Timmis J.N. Cytoplasmic organelle DNA preferentially inserts into open chromatin. Genome Biol. Evol. 2013;5(6):1060-1064. DOI 10.1093/gbe/evt070

58. Wei W., Pagnamenta A.T., Gleadall N., Sanchis-Juan A., Stephens J., Broxholme J., Tuna S., Odhams C.A.; Genomics England Research Consortium; NIHR BioResource; Fratter C., Turro E., Caul field M.J., Taylor J.C., Rahman S., Chinnery P.F. Nuclear-mitochondrial DNA segments resemble paternally inherited mitochondrial DNA in humans. Nat. Commun. 2020;11(1):1740. DOI 10.1038/s41467-020-15336-3

59. Wei W., Schon K.R., Elgar G., Orioli A., Tanguy M., Giess A., Tischkowitz M., Caulfield M.J., Chinnery P.F. Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature. 2022; 611(7934):105-114. DOI 10.1038/s41586-022-05288-7

60. Wolf Y.I., Koonin E.V. Genome reduction as the dominant mode of evolution. Bioessays. 2013;35(9):829-837. DOI 10.1002/bies.201300037.

61. Xue L., Moreira J.D., Smith K.K., Fetterman J.L. The mighty NUMT: mitochondrial DNA flexing its code in the nuclear genome. Bio¬molecules. 2023;13(5):753. DOI 10.3390/biom13050753

62. Yao Y.G., Kong Q.P., Salas A., Bandelt H.J. Pseudomitochondrial genome haunts disease studies. J. Med. Genet. 2008;45(12):769-772. DOI 10.1136/jmg.2008.059782

63. Yoon Y.G., Haug C.L., Koob M.D. Interspecies mitochondrial fusion between mouse and human mitochondria is rapid and efficient. Mitochondrion. 2007;7(3):223-229. DOI 10.1016/j.mito.2006.11.022

64. Zhang Z., Zhao J., Li J., Yao J., Wang B., Ma Y., Li N., Wang H., Wang T., Liu B., Gong L. Evolutionary trajectory of organelle-derived nuclear DNAs in the Triticum/Aegilops complex species. Plant Physiol. 2024;194(2):918-935. DOI 10.1093/plphys/kiad552

65. Zinovkina L.A., Zinovkin R.A. DNA methylation, mitochondria, and programmed aging. Biochemistry (Moscow). 2015;80(12):1571-1577. DOI 10.1134/S0006297915120044