Поведенческое фенотипирование мышей с нокаутом гена Kaiso

Каизо является метил-ДНК связывающим белком и участвует в эпигенетической регуляции экспрессии генов. С помощью домена «цинковые пальцы» Каизо связывается с метилированной ДНК и привлекает к ней репрессионные комплексы за счет взаимодействия BTB/POZ домена, например, с корепрессором NCoR в комплексе с гистоновой деацетилазой, что приводит в конечном итоге к репрессии транскрипции. Были получены мыши с нокаутом гена Kaiso (KO) в геноме линии C57BL/6 (WT). В данной статье мы сравнивали поведенческие особенности половозрелых самцов мышей WT и KO в классической батарее тестов «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «принудительное плавание». Мы показали, что нокаут по гену Kaiso приводит к повышению двигательной и исследовательской активностей в тесте «открытое поле». Мыши КО больше времени проводили в центре по сравнению с животными WT. Не было установлено влияние нокаута по гену Kaiso на тревожность мышей в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». В то же время нокаут по гену Kaiso оказывал выраженный антидепрессантный эффект в тесте «принудительное плавание»: мыши КО в отличие от животных WT не демонстрировали депрессивно-подобного замирания. Полученные данные являются первым свидетельством участия белка Каизо в регуляции функции нервной системы и поведения. Мыши КО являются новой и перспективной моделью для изучения генетических, молекулярных и нейробиологических механизмов эпигенетической регуляции функции нервной системы и поведения.

ген Kaiso, нокаутные мыши, открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, принудительное плавание

1. Bali P., Im H.I., Kenny P.J. Methylation, memory and addiction. Epigenetics. 2011;6: 671-674.

2. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behavior in mice: a review. Behav. Brain Res. 2001;125: 141-149.

3. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev. 2002;16:6-21.

4. Crawley J.N. Behavioral phenotyping strategies for mutant mice. Neuron. 2008;57:809-818.

5. Cryan J.F., Mombereau C. In search of a depressive mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice. Mol. Psychiatry. 2004;9:326-357.

6. Daniel J.M., Reynolds A.B. The catenin p-120 (ctn) interacts with Kaiso, a novel BTB/POZ domain zinc finger transcription factor. Mol. Cell. Biol. 1999;19:3614-3623.

7. Daniel J.M. Dancing in and out of the nucleus: p120ctn and the transcription factor Kaiso. Biochim. Biophys. Acta. 2007;1772:59-68.

8. Della Ragione F., Tiunova A., Vacca M., Strazzullo M., Gonzalezm E., Armstrong J., Valero R., Campanile C., Pineda M., Hulten M., Monros E., D’Esposito M., Prokhortchouk E. The X-linked methyl binding protein gene Kaiso is highly expressed in brain but is not mutated in Rett syndrome patients. Gene. 2006;373:83-89.

9. Denenberg V.H. Open-field behavior in the rat: What does it mean? Ann. N.Y. Acad. Sci. 1969;159:852-859.

10. Filion G.J., Zhenilo S., Salozhin S., Yamada D., Prokhortchouk E., Defossez P.A. A family of human zinc finger proteins that bind methylated DNA and repress transcription. Mol. Cell. Biol. 2006;26:169181.

11. Fun G., Hutnick L. Methyl-CpG binding proteins in the nervous system. Cell Res. 2005;15:255-261.

12. Hendrich B., Guy J., Ramsahoye B., Wilson V.A., Bird A. Closely related proteins MBD2 and MBD3 play distinctive but interacting roles in mouse development. Genes Dev. 2001;15:710-723.

13. Klose R.J., Bird A.P. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators. Trends Biochem. Sci. 2006;31:89-97.

14. Kulikov A.V., Morozova M.V., Kulikov V.A., Kirichuk V.S., Popova N.K. Automated analysis of antidepressants’ effect on the forced swim test. J. Neurosci. Meth. 2010;191:26-31.

15. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of special preference in the open field test with transmitted lighting. J. Neurosci. Meth. 2008;170:345-351.

16. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikova E.A., Volcho K.P., Khomenko T.M., Salakhutdinov N.F., Popova N.K. Antidepressant activity of 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin-6-amine hydrochloride (TC-2153): Comparison with classical antidepressants. Lett. Drug Design Discov. 2014;11:169-173.

17. Lopes E.C., Valls E., Figueroa M.E., Mazur A., Meng F.G., Chiosis G., Laird P.W., Schreiber-Agus N., Greally J.M., Prokhortchouk E., Melnick A. Kaiso contributes to DNA methylation-dependent silencing of tumor suppressor genes in colon cancer cell lines. Cancer Res. 2008;68:7258-7263.

18. Lubin F.D., Gupta S., Parrish R.R., Grissom N.M., Davis R.L. Epigenetic mechanisms: critical contributors to long-term memory formation. Neuroscientist. 2011;17:616-632.

19. Milner L.C., Crabbe J.C. Three murine anxiety models: results from multiple inbred strain comparison. Genes Brain Behav. 2008;7:496505.

20. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Meth. 1985;14:149-167.

21. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977;266:730-732.

22. Prokhortchouk A., Sansom O., Selfridge J., Caballero I.M., Salozhin S., Aithozhina D., Cerchietti L., Meng F.G., Augenlicht L.H., Mariadason J.M., Hendrich B., Melnick A., Prokhortchouk E., Clarke A., Bird A. Kaiso-deficient mice show resistance to intestinal cancer.

23. Mol. Cell Biol. 2006;26:199-208.

24. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 2003;463:3-33.

25. Roux J.C., Villard L. Biogenic amines in Rett syndrome: the usual suspects. Behav. Genet. 2010;40:59-75.

26. Shumskaya V.S., Zhigalova N.A., Prokhorchouk A.V., Prokhorchouk E.B. Distribution of Kaiso protein in mouse tissues. Histochem. Cell Biol. 2015;143:29-43.

27. Standford C. The open field test: reinventing the weel. J. Psychopharmacol. 2007;21:134-135.

28. Tecott L.H. The genes and brain of mice and men. Am. J. Psychiatry. 2003;160:646-656.

29. Tropea D., Giacometti E., Wilson N.R., Beard C., McCurry C., Fu D.D., Flannery R., Jaenisch R., Sur M. Partial reversal of Rett syndromelike symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009;106:2029-2034.

30. Wade P.A. Methyl CpG-binding proteins and transcriptional repression. Bioessays. 2001;23:1131-1137.

31. Wahlsten D., Rustay N.R., Metten P., Crabbe J.C. In search of a better mouse test. Trends Neurosci. 2003;26:132-136.

32. Willner P. Animal models of depression: an overview. Pharmacol. Ther. 1990;45:425-455.

33. Willner P., Mitchell P.J. The validity of animal models of predisposition to depression. Behav. Pharmacol. 2002;13:169-188.

34. Yoon H.G., Chan D.W., Reynolds A.B., Qin J., Wong J. N-CoR mediates DNA methylation-dependent repression through a methyl CpG binding protein Kaiso. Mol. Cell. 2003;12:723-734.