Магнитно-резонансная спектроскопия нейрометаболитов в гиппокампе у агрессивных и ручных самцов крыс

Методом 1Н магнитно-резонансной спектроскопии исследовали спектр основных метаболитов в дорзальной области гиппокампа у взрослых самцов крыс после длительного отбора на усиление и отсутствие агрессивно-оборонительных реакций по отношению к человеку, а также у неселекционируемых крыс, разводимых в условиях вивария. Показано, что у ручных и неселекционированных самцов проценты всех исследуемых нейрометаболитов (от общего количества) достоверно не отличаются, тогда как по отдельным метаболитам найдены различия между агрессивными и ручными или между агрессивными и неселекционированными животными. У ручных самцов процент ГАМК, N-ацетиласпартата и компонентов, содержащих холин, выше, а фосфорилэтаноламина, наоборот, ниже, чем у агрессивных. Возможно, у ручных крыс из-за повышенного содержания ГАМК, одного из основных тормозных нейромедиаторов мозга, понижена интенсивность процесса возбуждения, в отличие от агрессивных. У агрессивных животных процент глутамина, аспартата, фосфорилэтаноамина и лактата выше, а NAA и креатинина с фосфокреатинином, наоборот, ниже, чем у неселекционированных. Повышенный процент аспартата, одного из основных трансмиттеров возбуждения в мозге, у агрессивных крыс также может способствовать более интенсивному процессу возбуждения, по сравнению с неселекционированными, в то время как более высокий уровень глутамина у крыс с агрессивным поведением относительно неселекционированных может быть показателем метаболического нарушения в цикле глутамат–глутамин, связывающем нейрональные и глиальные клетки, а также понижения активности глутаминазы, расщепляющей глутамин до глутаминовой кислоты (предшественника ГАМК) и аммиака. Понижение процента NAA наряду с повышением процента глутамина у агрессивных крыс может свидетельствовать об ухудшении энергетического метаболизма относительно неселекционированных животных. Найденные различия по содержанию нейрометаболитов в гиппокампе у неселекционированных и длительно селекционированных на агрессивное поведение крыс позволяют предполагать существование различных нейробиологических механизмов проявления агрессивности у этих животных.

1Н магнитно-резонансная спектроскопия, агрессия, крысы, ГАМК, гиппокамп, N-ацетиласпартат, селекция

1. Гербек Ю.Э., Оськина И.Н., Гулевич Р.Г., Плюснина И.З. Влияние материнской метилобогащенной диеты на экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов в гиппокампе у крыс селектируемых по поведению. Цитол. и генет. 2010;44(2):45-52.

2. Оськина И.Н., Гербек Ю.Э., Шихевич С.Г., Плюснина И.З., Гулевич Р.Г. Изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем при отборе животных на доместикационное поведение. Информационный вестник ВОГиС. 2008;12(1/2): 39-49.

3. Плюснина И.З., Соловьева M.Ю. Внутривидовая межсамцовая агрессия у ручных и агрессивных серых крыс. Журн. высш. нервн. деят-сти им. И.П. Павлова. 2010;60(2):175-183.

4. Хоружик C.А. Магнитно-резонансная спектроскопия при опухолях головного мозга. Онкол. журн. 2007;3:51-62.

5. Albert F.W., Shchepina O., Winter C., Römpler H., Teupser D., Palme R., Ceglarek U., Kratzsch J., Sohr R., Trut L.N., Thiery J., Morgenstern R., Plyusnina I.Z., Schöneberg T., Pääbo S. Phenotypic differences in behavior, physiology and neurochemistry between rats selected for tameness and for defensive aggression towards humans. Horm. Behav. 2008;5:413-421.

6. Barros L.F. Metabolic signaling by lactate in the brain. Trends Neurosci. 2013;36(7):396-404. DOI: 10.1016/j.tins.2013.04.002

7. Critchley H., Simmons A., Daly E., Russel A., van Amelsvoort T., Robertson D., Glover A., Murphy D. Prefrontal and medial temporal correlates of repetitive violence to self and other. Biol. Psychiat. 2000;47:928-934.

8. Dingledine R., McBain C. Glutamate and Aspartate are Major Excitatory Transmitters in the Brain. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. Ed. G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, S.K. Fisher, M.D. Uhler. Philadelphia. 1999.

9. Fish E.W., De Bold J.F., Miczek K.A. Aggressive behavior as a reinforcer in mice: activation by allopregnenalone. Psychopharmacology. 2002;163(3/4):459-466.

10. Govindaraju V., Young K., Maudsley A.A. Proton NMR chemical shifts and coupling constant for brain metabolites. NMR Biomed. 2000;13:129-153.

11. Gregg T.R., Siegel A. Brain structures and neurotransmitters regulating aggression in cats: implications for human aggression. Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. 2001;25(1):91-140.

12. Ham B., Sung Y., Kim N., Kim S., Kim J., Kim D., Lee J., Kim J., Yoon S., Lyoo I. Decreased GABA levels in anterior cingulated and basal ganglia in medicated subjects with panic disorder: a proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) study. Progr. Neuropsy-chopharmacol. Biol. Psychiat. 2007;31( 2):4

13. Hamshere M., Stergiakouli E., Langley K., Martin J., Holmans P., Kent L., Owen M., Gill M., Thapar A., O’Donovan M., Craddock N. Shared polygenic contribution between childhood attention-deficit hyperactivity disorder and adult schizophrenia. Brit. J. Psychiat. 2013;203(2):107-111. DOI: 10.1192/bjp.bp.112.117432

14. Huang Y., Chen W., Li Y., Wu X., Shi X., Geng D. Effect of antidepressant treatment on N-acetyl aspartate and choline levels in the hippocampus and thalami of post-stroke depression patients: A study using 1H magnetic resonance spectroscopy. Psychiat. Res.: Neuroimaging. 2010;182:48-52. DOI: 10. 1016/j. pscychresns. 2009.11.009

15. Jenkins B., Klivenyi P., Kustermann E., Andreassen O., Ferrante R., Rosen B., Beal M. Nonlinear decrease over time in N-acetyl aspartate levels in the absence of neuronal loss and increases in glutamine and glucose in transgenic Huntington’s disease mice. J. Neurochem. 2000;74(5):2108-2119. DOI: 10. 1046/j.1471-4159.2000.0742108.x

16. Jinno S. Topographic differences in adult neurogenesis in the mouse hippocampus: a stereology-based study using endogenous markers. Hippocampus. 2011;21(5):467-480. DOI: 10.1002/hipo.20762

17. Killeen P., Russel V., Sergeant J. A behavioral neuro energetics theory of ADHD. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013;37( 4):625-657. DOI: 10.1016/J.neubiorev.2013.02.011

18. Kohl C., Riccio O., Grosse J., Zanoletti O., Fournier C., Schmidt M.V., Sandi C. Hippocampal neuroligin-2 overexpression leads to reduced aggression and inhibited novelty reactivity in rats. PLoS One. 2013;8(2). DOI: 10. 1371/journal.pone. 0056871

19. Li-Byarlay H., Rittschof C., Massey J., Pittendrigh B., Robinson G. Socially responsive effects of brain oxidative metabolism on aggression. PNAS. 2014;111(34):12533-12537. DOI: 10.1073/pnas.1412306111

20. Lieving L.V., Cherek D.R., Lane S.D., Tcheremissine O.V., Nouvion S.O. Effect of acute tiagabine administration on aggressive responses of adult male parolees. J. Psychopharmacol. 2008;22(2): 144-152.

21. Maddock R., Buonocore M., Copeland L., Richards A. Elevated brain lactate responses to neural activation in panic disorder: a dynamic 1H MRS study. Mol. Psychiat. 2009;14:537-545. DOI: 10.1038/sj.mp. 4002137

22. Moffett J., Ross B., Arun P., Madhavarao C., Namboodiri A. N-acetylaspartate in the CNS: from neurodiagnostic to neurobiology. Progr. Neurobiol. 2007;81(2):89-131.

23. Monuteaux M., Biederman J., Doyle A., Mick E., Faraone S. Genetic risk for conduct disorder symptom subtypes in an ADHD sample: specificity to aggressive symptoms. J. Am. Acad. Child Adolescent Psychiat. 2009;48(7):757-764. DOI: 10.1097/CHI. 0b013e3181a5661b

24. Moreno A., Ross B., Blum S. Direct determination of the N-acetyl-l-aspartate synthesis rate in the human brain by 13C MRS and [13C]glucose infusion. J. Neurochem. 2001;27( 1):347-350. DOI: 10.1046/j. 1471-4159.2001.00282.x

25. Moshkin M.P., Akulov A.E., Petrovski D.V., Saik O.V., Petrovskiy E.D., Savelov A.A., Koptyug I.V. Proton magnetic resonance spectroscopy of brain metabolic shifts induced by acute administration of 2-deoxy-D- glucose and lipopolysaccharides. NMR Biomed. 2014;27(4):399-405. DOI: 10.1002/nbm.3074

26. Naumenko E.V., Popova N.K., Nikulina E.M., Dygalo N.N., Shishkina G.T., Borodin P.M., Markel A.L. Behavior, adrenocortical activity, and brain monoamines in Norway rats selected for reduced aggressiveness towards man. Pharmacol. Biochem. Behav. 1989;33:85-91.

27. Oberg J., Spenger C., Wang F., Andersson A.,Westman E., Scoglund P., Sunnemark D., Norinder U., Klason T., Wahlund L., Lindberg M. Age related changes in brain metabolites observed by 1H MRS in APP/PS1 mice. Neurobiol. Aging. 2008;29( 9): 142

28. Plyusnina I.Z., Oskina I.N. Behavioral and adrenocortical responses to open- field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. Physiol. Behav. 1997;61(3):381-385.

29. Plyusnina I.Z., Shchepina O., Oskina I., Trut L. Some feutures of learning in the Morris water test in rats selected for responses to humans. Neurosci. Behav. Physiol. 2008;38(5):511-516. DOI: 10.1007/s11055-008-9010-9

30. Plyusnina I.Z., Solov’eva M.Yu., Oskina I.N. Effect of domestication on aggression in gray rats. Behav. Genet. 2011;41(4):583-592.

31. Raine A., Yang Y. Neural foundations to moral reasoning and antisocial behavior. Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 2006;1(3):203-213.

32. Signoretti S., Marmarou A., Tavazzi B., Dunbar J., Amorini A., Lazzarino G., Vagnozzi R. The protective effect of cyclosporin a upon N-acetylaspartate and mitochondrial dysfunction following experimental diffuse traumatic brain injury. J. Neurotraum. 2004;21(9): 1154-1167. DOI: 10.1089/neu.2004.21.1154

33. Suzuki K., Nishimura K., Sugihara G., Nakamura K., Tsuchiya K.J., Matsumoto K., Takebayashi K., Isoda H., Sakahara H., Sugiyama T., Tsujii M., Takei N., Mori N. Metabolite alterations in the hippocampus of high- functioning adult subject with autism. Intern. J. Neuropscychopharmacol. 2010;13:529-534. DOI: 10.1017/S1461145709990952

34. Tang F., Lane S., Korsak A., Paton J., Gourine A., Kasparov S., Teschemacher A. Lactate-mediated glia-neuronal signalling in the mammalian brain. Nat. Communications. 2014;5(3284). DOI: 10.1038/ncomms4284

35. Tanti A., Belzung C. Neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus: are depression and the action of antidepressants region-specific? Neurosci. 2013;12(252):234-252.

36. Veenema A.H., de Kloet E.R., de Wilde M.C., Roelofs A.J., Kawata M., Buwalda B., Neumann I.D., Koolhaas J.M., Lucassen P.J. Differential effects of stress on adult hippocampal cell proliferation in low and high aggressive mice. J. Neuroendocrinol. 2007;19:489-498. DOI: 10.1111/J.1365-2826.2007.01555.x

37. Wintermantel T.M., Berger S., Greiner E.F., Schultz G. Evaluation of steroid receptor function by gene targeting in mice. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005;93(2–5):107-112.

38. Yang Y., Glenn A.L., Raine A., Phil D. Brain abnormalities in antisocial individuals: implications for the law. Behav. Sci. Law. 2008;26:6583.DOI: 10. 1002/bsl. 788