In vivo МРТ-визуализация динамики развития глиобластомы U87 в модели ортотопической ксенотрансплантации мышам линии SCID

Глиобластомы являются крайне «агрессивным» типом опухолей головного мозга. Средняя продолжительность жизни пациентов с этим диагнозом составляет 9–12 мес. Для поиска эффективных подходов к терапии и диагностике этого заболевания требуется разработка адекватных экспериментальных моделей. В данной работе для описания динамики роста и морфологии клеток глиобластомы U87, ортотопически ксенотрансплантированной мышам иммунодефицитной линии SCID, мы использовали ряд методов магнитно-резонансной томографии (МРТ). Сравнение эффективности визуализации развивающейся опухоли с помощью Т1- и Т2-взвешенных изображений, полученных на сверхвысокопольном томографе Bruker BioSpec (11,7 Т), показало, что вследствие сильной продольной намагниченности магнитного поля томографа Т1-взвешенные изображения не дают необходимого контраста патологической ткани относительно здоровой в отличие от Т2-взвешенных изображений. Использование Т1-взвешенных изображений совместно с внутривенным введением наночастиц парамагнетика – оксида марганца (MnO) значительно усилило контраст опухоль/нормальная ткань на МРТ изображениях. Исследование динамики роста опухолевых клеток с помощью Т2-взвешенных изображений показало, что развитие опухоли начинается не раньше чем через 3 недели после интракраниального введения культуры клеток U87, при этом опухолевые клетки демонстрируют экспоненциальный рост. Таким образом, были отработаны и охарактеризованы методы Т1-, Т2-взвешенной и MnO-усиленной МРТ на модели ортотопической ксенотрансплантации клеток глиобластомы человека U87 иммунодефицитным животным SCID, которая может быть использована в качестве in vivo экспериментальной модели для проверки новых противоопухолевых препаратов и схем лечения онкологических заболеваний головного мозга человека.

глиобластома U87, магнитно-резонансная томография, ксенотрансплантация, парамагнитные наночастицы оксида марганца

1. Abdollahi A., Schwager C., Kleeff J., Esposito I., Domhan S., Peschke P., Hauser K., Hahnfeldt P., Hlatky L., Debus J., Peters J.M., Friess H., Folkman J., Huber P.E. Transcriptional network governing the angiogenic switch in human pancreatic cancer. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007;104(31):12890-12895.

2. Arvizo R.R., Miranda O.R., Moyano D.F., Walden C.A., Giri K., Bhattacharya R., Mukherjee P. Modulating pharmacokinetics, tumor uptake and biodistribution by engineered nanoparticles. PloS One. 2011;6(9):24374.

3. Atkinson M., Juhasz C., Shah J., Guo X., Kupsky W., Fuerst D., Johnson R., Watson C. Paradoxical imaging findings in cerebral gliomas. J. Neurol. Sci. 2008;269(1/2):180-183.

4. Bachoo R.M., Maher E.A., Ligon K.L., Sharpless N.E., Chan S.S.,You M.J., Tang Y., DeFrances J., Stover E., Weissleder R., Rowitch D.H., Louis D.N., DePinho R.A. Epidermal growth factor receptor and Ink4a/Arf: convergent mechanisms governing terminal differentiation and transformation along the neural stem cell to astrocyte axis. Cancer Cell. 2002;1(3):269-277.

5. Barker F.G. 2nd, Chang S.M., Huhn S.L., Davis R.L., Gutin P.H., McDermott M.W., Wilson C.B., Prados M.D. Age and the risk of anaplasia in magnetic resonance-nonenhancing supratentorial cerebral tumors. Cancer. 1997;80(5):936-941.

6. Becher O.J., Holland E.C. Genetically engineered models have advantages over xenografts for preclinical studies. Cancer Res. 2006;66(7):3355-3359.

7. Castillo M., Smith J.K., Kwock L., Wilber K. Apparent diffusion coefficients in the evaluation of high-grade cerebral gliomas. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2001;22(1):60-64.

8. Dass C.R., Choong P.F. GFP expression alters osteosarcoma cell biology. DNA Cell Biol. 2007;26(8):599-601.

9. Davis M.E., Shin D.M. Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer. Nature Rev. Drug Discovery. 2008;7(9): 771-782.

10. Frosina G. Development of therapeuticsfor high grade gliomas using orthotopic rodent models. Curr. Med. Chem. 2013;20(26):3272-3299.

11. Gagner J.P., Law M., Fischer I., Newcomb E.W., Zagzag D. Angiogenesis in gliomas: imaging and experimental therapeutics. Brain Pathol. 2005;15(4):342-363.

12. Ginsberg L.E., Fuller G.N., Hashmi M., Leeds N.E., Schomer D.F. The significance of lack of MR contrast enhancement of supratentorial brain tumors in adults: histopathological evaluation of a series. Surg. Neurol. 1998;49(4):436-440.

13. Gossmann A., Helbich T.H., Kuriyama N., Ostrowitzki S., Roberts T.P., Shames D.M., van Bruggen N., Wendland M.F., Israel M.A., Brasch R.C. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging as a surrogate marker of tumor response to antiangiogenic therapy in a xenograft model of glioblastoma multiforme. J. Magn. Reson. Imaging. 2002;15(3):233-240.

14. Jordan J.H., D’Agostino R.B., Hamilton C.A., Vasu S., Hall M.E., Kitzman D.W., Hundley W.G. Longitudinal assessment of concurrent changes in left ventricular ejection fraction and left ventricular myocardial tissue characteristics after administration of cardiotoxic chemotherapies using T1-weighted and T2-weighted cardiovascular magnetic resonance. circulation: Cardiovascular imaging. 2014;7(6):872-879.

15. Koutcher J.A., Hu X., Xu S., Gade T.P., Leeds N., Zhou X.J., Zagzag D., Holland E.C. MRI of mouse models for gliomas shows similarities to humans and can be used to identify mice for preclinical trials. Neoplasia. 2002;4(6):480-485.

16. Lee J., Kotliarova S., Kotliarov Y., Li A., Su Q., Donin N.M., Pastorino S., Purow B.W., Christopher N., Zhang W., Park J.K., Fine H.A. Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serum-cultured cell lines. Cancer Cell. 2006;9(5): 391-403.

17. Lorger M., Krueger J.S., O’Neal M., Staflin K., Felding-Habermann B. Activation of tumor cell integrin alphavbeta3 controls angiogenesis and metastatic growth in the brain. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009;106(26):10666-10671.

18. Martinez-Murillo R., Martinez A. Standardization of an orthotopic mouse brain tumor model following transplantation of CT-2A astrocytoma cells. Histol. Histopathol. 2007;22(12):1309.

19. McConville P., Hambardzumyan D., Moody J.B., Leopold W.R., Kreger A.R., Woolliscroft M.J., Rehemtulla A., Ross B.D., Holland E.C. Magnetic resonance imaging determination of tumor grade, early response to temozolomide in a genetically engineered mouse model of glioma. Clin. Cancer Res. 2007;13(10):2897-2904.

20. Mintorovitch J., Moseley M.E., Chileuitt L., Shimizu H., Cohen Y., Weinstein P.R. Comparison of diffusion and T2-weighted MRI for the early detection of cerebral ischemia and reperfusion in rats. Magn. Reson. Med. 1991;18(1):39-50.

21. Moshkin M.P., Petrovski D.V., Akulov A.E., Romaschenko A.V., Gerlinskaya L.A., Muchnaya M.I., Fomin V.M. Aerosol deposition in nasal passages of burrowing and ground rodents when breathing dust-laden air. Biol. Bul. Rev. 2015;5(1):36-45.

22. Mystkowska D., Tutas A., Jezierska-Woźniak K., Mikołajczyk A., Bobek-Billewicz B., Jurkowski M.K. High resolution small animals dedicated magnetic resonance scanners as a tool for laboratory rodents central nervous system imaging. Pol. Ann. Med. 2013; 20(1):62-68.

23. Nelson S.J., Cha S. Imaging glioblastoma multiforme. Cancer J. 2003; 9(2):134-145.

24. Pope W.B., Lai A., Nghiemphu P., Mischel P., Cloughesy T.F. MRI in patients with high-grade gliomas treated with bevacizumab and chemotherapy. Neurology. 2006;66(8):1258-1260.

25. Rausch M., Hiestand P., Baumann D., Cannet C., Rudin M. MRI-based monitoring of inflammation and tissue damage in acute and chronic relapsing EAE. Magn. Reson. Med. 2003;50(2):309-314.

26. Reardon D.A., Wen P.Y., Desjardins A., Batchelor T.T., Vredenburgh J.J. Glioblastoma multiforme: an emerging paradigm of antiVEGF therapy. Expert Opin. Biol. Ther. 2008;8(4):541-553.

27. Roberts H.C., Roberts T.P., Brasch R.C., Dillon W.P. Quantitative measurement of microvascular permeability in human brain tumors achieved using dynamic contrast-enhanced MR imaging: correlation withhistologicgrade. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2000;21(5):891-899.

28. Stan R.V. Endothelial stomatal and fenestral diaphragms in normal vessels and angiogenesis. J. Cell. Mol. Medicine. 2007;11(4):621-643.

29. Stockhammer F., Plotkin M., Amthauer H., van Landeghem F.K., Woiciechowsky C. Correlation of F-18-fluoro-ethyl-tyrosin uptake with vascular and cell density in non-contrast enhancing gliomas. J. Neurooncol. 2008;88(2):205-210.

30. Stupp R., Hegi M.E., Gilbert M.R., Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J. Clin. Oncol. 2007;25(26):4127-4136.

31. Sugahara T., Korogi Y., Kochi M., Ikushima I., Hirai T., Okuda T., Shigematsu Y., Liang L., Ge Y., Ushio Y., Takahashi M. Correlation of MR imaging-determined cerebral blood volume maps with histologic and angiographic determination of vascularity of gliomas. AJR Am. J. Roentgenol. 1998;171(6):1479-1486.

32. Szentirmai O., Baker C.H., Lin N., Szucs S., Takahashi M., Kiryu S., Kung A.L., Mulligan R.C., Carter B.S. Noninvasive bioluminescence imaging of luciferase expressing intracranial U87 xenografts: correlation with magnetic resonance imaging determined tumor volume and longitudinal use in assessing tumor growth and antiangiogenic treatment effect. Neurosurgery. 2006;58(2):365-372.

33. Winkler F., Kienast Y., Fuhrmann M., Von Baumgarten L., Burgold S., Mitteregger G., Kretzschmar H., Herms J. Imaging glioma cell invasion in vivo reveals mechanisms of dissemination and peritumoral angiogenesis. Glia. 2009;57(12):1306-1315.

34. Wong K., Young G.S., Makale M., Hu X., Yildirim N., Cui K., Wong S.T.C., Kesari S. Characterization of a human tumor sphere glioma orthotopic model using magnetic resonance imaging. J. Neurooncol. 2011;104:473-481.