Корреляция чувствительности к гепатоканцерогенезу, индуцированному введением орто-аминоазотолуола, со степенью активации сигнальных путей Ahr и Car у мышей


https://doi.org/10.18699/VJ15.063

Полный текст:


Аннотация

Орто-аминоазотолуол (ОАТ) является сильным гепатоканцерогеном для большинства линий мышей. Ранее было показано, что введение ОАТ активирует в печени этих животных арил-гидрокарбоновый рецептор (Ahr) и конститутивный рецептор андростанов (Car). Оба эти рецептора принимают непосредственное участие в процессе гепатоканцерогенеза. В данной работе были исследо- ваны влияние хронического введения ОАТ на уровни экспрессии мРНК Ahr, Car и их генов-мишеней Cyp1a1 и Cyp2b10, а также корреляция их экспрессии со степенью воспалительной реакции у линий мышей DD/He (DD) и CC57BR/Mv (BR), контрастных по чувствительности к гепатоканцерогенезу. Самцам мышей обеих линий в течение 2 мес. четырехкратно вводили масляный раствор ОАТ в дозе 225 мг/кг веса тела. Контрольные животные получали эквивалентное количество растворителя. Мышей забивали через 1 и 4 сут после последнего введения ОАТ. Экспрес­сию генов в печени определяли методом ПЦР в реальном вре­мени. Степень воспалительной реакции оценивали в те же сроки по концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в сыво­ротке крови. У резистентных мышей BR введение ОАТ инду­ци­ровало более выраженное и длительное повышение уров­ня экспрессии мРНК Cyp1a1, свидетельствующее о преимущест­венной активации Ahr у этих животных. В то же время у мышей чувствительной линии DD наблюдалось более выраженное повышение уровня экспрессии Cyp2b10, что указывает на преимущественную активацию Car. Также у мышей линии DD, в отличие от BR, наблюдалась сильная и длительная воспалительная реакция в ответ на введе­ние ОАТ. Полученные результаты дают основания полагать, что преобладание активации сигнального пути Ahr над активацией сигнального пути Car может быть фактором резистентности к ОАТ-индуцированному гепатоканцерогенезу.

Об авторах

Н. В. Багинская
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия
Россия


Е. В. Кашина
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия
Россия


М. Ю. Шаманина
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия
Россия


С. И. Ильницкая
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия
Россия


В. И. Каледин
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия
Россия


В. А. Мордвинов
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики», Новосибирск, Россия
Россия


Список литературы

1. Багинская Н.В., Ильницкая С.И., Никитенко Е.В., Каледин В.И. Промотирующее влияние орто-аминоазотолуола на гепатоканцерогенез сопровождается усилением воспалительных и пролиферативных процессов в ткани печени и снижением концентрации свободного тироксина в крови. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2007;144(12):672-676.

2. Багинская Н.В., Перепечаева М.Л., Хощенко О.М., Душкин М.И. Влияние орто-аминоазотолуола на экспрессию генов PPAR-α, PPAR-γ, RXR-α и CAR в печени и уровень ИЛ-1β в крови у мышей контрастных по чувствительности к химическому гепатоканцерогенезу линий. Рецепция и внутриклеточная сигнализация. Пущино, 2009:1326-330.

3. Каледин В.И., Серова И.А., Семенова Л.А. Неодинаковая предрасположенность к развитию спонтанных и индуцированных опухолей печени у мышей разных линий и их гибридов. Эксперим. онкология. 1990;12(4):28-30.

4. Каледин В.И., Ильницкая С.И. Торможение метаболизма стимулирует, а активация метаболизма ингибирует канцерогенное действие орто-аминоазотолуола на печень мышей. Вопр. онкологии. 2011;57:216-220.

5. Тимофеева О.А., Филипенко М.Л., Рыкова Н.А., Гуляева Л.Ф., Ляхович В.В. Экспрессия CYP1A в печени мышей линий A/SN и CC57BR, различающихся по чувствительности к гепатоканцерогенному действию о-аминоазотолуола. Биохимия. 2000;65(6): 842-847.

6. Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K., Grunfeld C., Feingold K.R. Reduction in cytochrome P-450 enzyme expression is associated with repression of CAR (constitutive androstane receptor) and PXR (pregnane X receptor) in mouse liver during the acute phase response. Biochem. Biophys Res. Commun. 2002;293:145-149.

7. Chen C.J., Chen D.S. Interaction of hepatitis B virus, chemical carcinogen, and genetic susceptibility: Multistage hepatocarcinogenesis with multifactorial etiology. Hepatology. 2002;36:1046-1049.

8. Cheung Y.L., Puddicombe S.M., Gray T.J., Ioannides C. Mutagenicity and CYP1A induction by azobenzenes correlates with their carcinogenicity. Carcinogenesis. 1994;15:1257-1263.

9. Fan Y., Boivin G.P., Knudsen E.S., Nebert D.W., Xia Y., Puga A. The aryl hydrocarbon receptor functions as a tumor suppressor of liver carcinogenesis. Cancer. Res. 2010;70:212-220.

10. Feo F., De Miglio M.R., Simile M.M., Muroni M.R., Calvisi D.F., Frau M., Pascale R.M. Hepatocellular carcinoma as a complex polygenic disease. Interpretive analysis of recent developments on genetic predisposition. Biochim. Biophys. Acta. 2006;1765:126-147.

11. Gerbal-Chaloin S., Iankova I., Maurel P., Daujat-Chavanieu M. Nuclear receptors in the cross-talk of drug metabolism and inflammation. Drug Metab. Rev. 2013;45(1):122-144.

12. Glass C.K., Saijo K. Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat. Rev. Immunol. 2010;10:365-376. DOI: 10.1038/nri2748

13. Hanieh H. Toward understanding the role of aryl hydrocarbon receptor in the immune system: current progress and future trends. Biomed. Res. Int. 2014. DOI: 10.1155/2014/520763

14. Huang W., Zhang J., Washington M., Liu J., Parant J.M., Lozano G., Moore D.D. Xenobiotic stress induces hepatomegaly and liver tumors via the nuclear receptor constitutive androstane receptor. Mol. Endocrinol. 2005;19:1646-1653.

15. Kolaya K.L., Stevenson D.E., Walborg Jr. E.F., Klaunig J.E. Cancer Biology: Dose dependence of phenobarbital promotion of preneoplastic hepatic lesions in F344 rats and B6C3F1 mice: effects on DNA synthesis and apoptosis. Carcinogenesis. 1995;17:947-954.

16. Liedtke C., Trautwein C. The role of TNF and Fas dependent signaling in animal models of inflammatory liver injury and liver cancer. Eur. J. Cell Biol. 2012;91(6/7):582-589. DOI: 10.1016/j.ejcb.2011.10.001

17. Marlowe J.L., Puga A. Aryl hydrocarbon receptor, cell cycle regulation, toxicity, and tumorigenesis. J. Cell Biochem. 2005;96:1174-1184.

18. Mikhailova O.N., Vasyunina E.A., Ovchinnikova L.P., Gulyaeva L.F., Timofeeva O.A., Filipenko M.L., Kaledin V.I. o-Aminoazotoluene does induce the enzymes of its own mutagenic activation in mouse liver. Toxicology. 2005;211:132-138.

19. Miller E.C., Miller J.A. Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular macromolecules. Cancer. 1981;47(10): 2327-2345.

20. Mitchell K.A., Lockhart C.A., Huang G., Elferink C.J. Sustained aryl hydrocarbon receptor activity attenuates liver regeneration. Mol. Pharmacol. 2006;70(1):163-170.

21. Moennikes O., Loeppen S., Buchmann A., Andersson P., Ittrich C., Poellinger L., Schwarz M.A. A constitutively active dioxin/aryl hydrocarbon receptor promotes hepatocarcinogenesis in mice. Cancer Res. 2004;64:4707-4710.

22. Nakagawa H., Maeda S. Inflammation- and stress-related signaling pathways in hepatocarcinogenesis. World J. Gastroenterol. 2012;18(31):4071-4081.

23. Nebert D.W., Dalton T.P., Okey A.B., Gonzalez F.J. Role of aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of the CYP1 enzymes in environmental toxicity and cancer. J. Biol. Chem. 2004;279: 23847-23850.

24. Patel R.D., Hollingshead B.D., Omiecinski C.J., Perdew G.H. Arylhydrocarbon receptor activation regulates constitutive androstane receptor levels in murine and human liver. Hepatology. 2007;46: 209-218.

25. Petrick J.S., Klaassen C.D. Importance of hepatic induction of constitutive androstane receptor and other transcription factors that regulate xenobiotic metabolism and transport. Drug Metab. Dispos. 2007;35(10):1806-1815.

26. Smetanina M.A., Pakharukova M.Y., Kurinna S.M., Dong B., Hernandez J.P., Moore D.D., Merkulova T.I. Ortho-aminoazotoluene activates mouse constitutive androstane receptor (mCAR) and increases expression of mCAR target genes. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011;255:76-85.

27. Tian Y., Ke S., Denison M.S., Rabson A.B., Gallo M.A. Ah receptor and NF-kappaB interactions, a potential mechanism for dioxin toxicity. J. Biol. Chem. 1999;274:510-515.

28. Vogel C.F., Matsumura F. A new cross-talk between the aryl hydrocarbon receptor and RelB, a member of the NF-kappaB family. Biochem. Pharmacol. 2009;77:734-745.

29. Xie W., Yeuh M.F., Radominska-Pandya A., Saini S.P., Negishi Y., Bottroff B.S., Cabrera G.Y., Tukey R.H., Evans R.M. Control of steroid, heme, and carcinogen metabolism by nuclear pregnane X receptor and constitutive androstane receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003;100:4150-4155.

30. Yamamoto Y., Moore R., Goldsworthy T.L., Negishi M., Maronpot R.R. The orphan nuclear receptor constitutive active androstane receptor is essential for liver tumor promotion by phenobarbital in mice. Cancer Res. 2004;64(20):7197-7200.

31. Zacharova L.Yu., Gulyaeva L.F., Lyakhovich V.V., Mikhailova O.N., Timofeeva O.A., Filipenko M.L., Kaledin V.I. Cytochrome P4501A1 and 1A2 gene expression in the liver of 3-methylcholanthrene- and o-aminoazotoluene-treated mice: a comparison between PAH-responsive and PAH-nonresponsive strains. Toxicol. Sci. 2003;73: 108-113


Дополнительные файлы

Просмотров: 152

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-0462 (Print)
ISSN 2500-3259 (Online)