Мышь линии SCID как модельное животное для оценки эффективности препаратов против натуральной оспы

При профилактике и лечении многих инфекционных заболеваний необходимо принимать во внимание ослабление иммунной системы пациентов. Поэтому возникает потребность в моделиро­вании инфекций, в частности натуральной оспы, на иммунодефицитных организмах. Для решения данной задачи исследо­вана возможность использования аутбредных мышей иммунодефи­цитной линии SCID в качестве модельного объекта. При интраназальном заражении вирусом натуральной оспы (ВНО) этих мышей в дозе 5,2 log10 БОЕ (бляшкообразующая единица) не было обнаружено клинических признаков заболевания. При этом 50 %-я инфицирующая доза (ИД50) ВНО для животных, оцениваемая по регистрации наличия вируса в их легких через 4 сут после заражения, была равна 3,5 log10 БОЕ и была относительно близка к таковой у человека, теоретически определенной путем выявления клинической картины заболевания. У мышей, интраназально зараженных дозой 5,2 log10 БОЕ (50 ИД50) ВНО, было обнаружено размножение вируса только в органах респира­торного тракта. Величины его концентраций в легких и носу напоминали таковые у больных людей и известных модельных животных (Macaca cynomolgus и мышь ICR), респираторно инфицированных близкими дозами ВНО. Причем существу­ю­щие модельные животные значимо не отличались от мышей SCID по длительности присутствия вируса в легких. У мышей SCID, как и у человека и других модельных животных, были зарегистрированы сходные патоморфологические изменения в органах респираторного тракта воспалительно-некротического характера. Использование мышей SCID при оценке профилактической эффективности препаратов НИОХ-14 и ST-246 продемонстрировало адекватность полученных результатов таковым, описанным в научной литературе. Данное обстоятельство открывает перспективу применения мышей линии SCID в качестве экспериментальных объектов для моделирования натуральной оспы с целью разработки противовирусных препаратов, предназначенных для людей с выраженными иммунодепрессивными состояниями.

вирус натуральной оспы, мышь SCID, модельное животное, интраназальное инфицирование, 50 %-я инфицирующая доза, диссеминация вируса, патоморфологическое изменение, профилактическая эффективность

1. Закс Л. Статистическое оценивание. M., 1976.

2. Капцова Т.И. Разработка экспериментальных моделей натуральной оспы. Дис. канд. мед. наук. М., 1967.

3. Сергеев Ар.А., Кабанов А.С., Булычев Л.Е., Сергеев Ал.А., Тара­нов О.С., Титова К.А., Пьянков О.В. Замедянская А.С., Горбатовская Д.О., Агафонов А.П., Сергеев А.Н., Шишкина Л.Н. Способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы. Патент РФ № 2522483. Бюл. № 20 от 20.07.14.

4. Шишкина Л.Н., Сергеев А.Н., Агафонов А.П., Сергеев А.А., Кабанов А.С., Булычев Л.Е., Сергеев А.А., Горбатовская Д.О., Пьянков О.В., Борматов Н.И., Щукин Г.И., Селиванов Б.А., Тихо­нов А.Я. Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения. Патент РФ № 2543338. Бюл. № 6 от 27.02.15.

5. Bailey T.R., Rippin S.R., Opsitnick E., Burns C.J., Pevear D.C., Collett M.S., Rhodes G., Tohan S., Huggins J.W., Baker R.O., Kern E.R., Keith K.A., Dai D., Yang G., Hruby D., Jordan R. N-(3,3a,4,4a,5, 5a,6,6a-Octahydro-1,3-dioxo-4,6-ethenocycloprop[f]isoindol-2(1H)-yl)carboxamides: identification of novel orthopoxvirus egress inhibitors. J. Med. Chem. 2007;50(7):1442-1444.

6. Belizário J.E. Immunodeficient mouse models: An overview. Open Immunol. J. 2009;2:79-85.

7. Cann J.A., Jahrling P.B., Hensley L.E., Wahl-Jensen V. Comparative pathology of smallpox and monkeypox in man and macaques. J. Comp. Path. 2013;148:6-21.

8. Hahon N., Wilson B.J. Pathogenesis of variola in Macaca irus monkeys. Amer. J. Hyg. 1960;71:69-80.

9. Huggins J., Goff A., Hensley L., Mucker E., Shamblin J., Wlazlowski C., Johnson W., Chapman J., Larsen T., Twenhafel N., Karem K., Damon I.K., Byrd C.M., Bolken T.C., Jordan R., Hruby D. Non-human primates are protected from smallpox virus or monkeypox virus challenges by the antiviral drug ST-246. Antimicrob. Agents Chemother. 2009;53(6):2620-2625.

10. Jahrling P.B., Hensley L.E., Martinez M.J., LeDuc J.W., Rubins K.H., Relman D.A., Huggins J.W. Exploring the potential of variola virus infection of cynomolgus macaques as a model for human smallpox. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004;101(Iss. 42):15197-15200.

11. Leparc-Goffart I., Poirier B., Garin D., Tissier M.-H., Fuchs F., Cran­ce J.-M. Standartization of a neutralizing anti-vaccinia antibodies titration method: an essential step for titration of vaccinia immunoglobulins and smallpox vaccines evaluation. J. Clin. Virol. 2005; 32:47-52.

12. Marennikova S.S., Shchelkunov S.N. Orthopoxviruses Pathogenic for Humans. Springer: N.Y., USA, 2005.

13. Mayr A., Herrlich A. Zuchting des Variolavirus in der infantilen Maus. Arch. Ges. Virusforsch. 1960;10(2):226-235.

14. Mucker E.M., Goff A.J., Shamblin J.D., Grosenbach D.W., Damon I.K., Mehal J.M., Holman R.C., Carroll D., Gallardo N., Olson V.A., Clemmons C.J., Hudson P., Hruby D.E. Efficacy of Tecovirimat (ST246) in nonhuman primates infected with variola virus (smallpox). Antimicrob. Agents Chemother. 2013;57(Iss. 12):6246-6253.

15. Murti B.R., Shrivastav J.B. A study biological behavior of variola virus. II. Experimental inoculation of laboratory animals. Indian J. Med. Sci. 1957;11(Iss. 8):580-587.

16. National research Council: Guidelines on laboratory animal care and use, 8th ed. National research Council of the National Academies, Washington: The National Academies Press, 2011.

17. Sarkar J.K., Mitra A.C., Mukherjee M.K., De S.K., Guha Mazumdar D. Virus excretion in smallpox. I. Excretion in the throat, urine and conjunctive of patients. Bull. WHO. 1973;48:517-522.

18. Sergeev A.А., Kabanov A.S., Bulychev L.E., Sergeev A.A., Pyankov O.V., Bodnev S.A., Galahova D.O., Zamedyanskaya A.S., Titova K.A., Glotov A.G., Taranov O.S., Omigov V.V., Shishkina L.N., Agafonov A.P., Sergeev A.N. The possibility of using the ICR mouse as an animal model to assess anti-monkeypox drug efficacy. Transbound. Emerg. Dis. 2015a; DOI: 10.1111/tbed.12323

19. Sergeev A.А., Kabanov A.S., Bulychev L.E., Sergeev A.A., Pyankov O.V., Bodnev S.A., Galahova D.O., Zamedyanskaya A.S., Titova K.A., Glotova T.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shishkina L.N.,

20. Agafonov A.P., Sergeev A.N. Using the ground squirrel (Marmota bobak) as an animal model to assess monkeypox drug efficacy. Transbound. Emerg. Dis. 2015b; DOI: 10.1111/tbed.12364

21. Smith S.K., Olson V.A., Karem K.L., Jordan R., Hruby D.E., Damon I.K. In vitro efficacy of ST246 against smallpox and monkey-pox. Antimicrob. Agents Chemother. 2009;53:1007-1012.

22. Wahl-Jensen V., Cann J.A., Rubins K.H., Huggins J.W., Fisher R.W., Johnson A.J., de Kok-Mercado F., Larsen T., Raymond J.L., Hensley L.E., Jahrling P.B. Progression of pathogenic events in cynomolgus macaques infected with variola virus. PLoS One. 2011;6: e24832.