Кандидатные SNP-маркеры изменения экспрессии гена SCN9A человека в качестве интегратора генерации, чувства, ответа на боль и анестезии

В настоящей работе впервые проведен комплексный биоинформатический анализ генов человека, связанных с генерацией, чувством и ответом на боль наряду с обезболиванием, которые были представлены 568 генами человека согласно базе данных NCBI Gene (дата обращения 15.09.2024). Ген SCN9A человека (sodium voltage-gated channel α subunit 9) передачи сигналов о повреждении тканей от сенсорных нейронов в центральную нервную систему был единственным среди исследуемых 568 генов, который вовлечен во все анализируемые процессы как ген-интегратор для них. Сначала с использованием созданного нами ранее инструмента OrthoWeb для каждого гена оценили таксон ближайшего общего предка всех организмов, у которого расшифрована ДНК этого гена (т. е. индекс филостратиграфического возраста, PAI). Среднеарифметическая оценка PAI для всех анализируемых генов, а также его значение для гена SCN9A, интегратора генерации, чувства и ответа на боль наряду с анестезией, оказались равными 4. На эволюционной шкале Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) это соответствует таксону Chordata, у одних из самых древних представителей которого произошла специализация центральной и периферической нервной системы. Далее с помощью созданной нами системы ANDSystem мы выявили фосфорилирование ионных каналов как краеугольного камня в генерации, чувстве, ответе на боль и обезболивание, которое определяет эффективность передачи сигналов из периферической в центральную нервную систему. Этот вывод согласуется с литературными данными о ключевой роли эффективной передачи сигналов периферической нервной системы в центральную при коррекции циркадного ритма человека через фактическую детекцию фоторецепторами смены ночной темноты на дневное освещение, а также при определении направления на источник звука слуховыми ядрами мозга, формировании ответа на холодовой стресс и при координации движений у человека. Затем с использованием ранее созданной нами базы данных Human_SNP_TATAdb был предложен 21 кандидатный SNP-маркер значимого увеличения и уменьшения экспрессии гена SCN9A человека. Наконец, отношение встречаемости этих SNP-маркеров сравнили с полногеномным отношением, которое было оценено консорциумом «1000 геномов». В результате обнаружено, что SCN9A как ген-интегратор генерации, чувства, ответа на боль наряду с анестезией подвержен естественному отбору против снижения его экспрессии для поддержания высокого уровня контроля состояния организма и параметров внешней среды.

1. Genomes Project Consortium; Abecasis G.R., Auton A., Brooks L.D., DePristo M.A., Durbin R.M., Handsaker R.E., Kang H.M., Marth G.T., McVean G.A. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature. 2012;491(7422):56-65. doi 10.1038/nature11632

2. Baker M.D., Nassar M.A. Painful and painless mutations of SCN9A and SCN11A voltage-gated sodium channels. Pflugers Arch. 2020; 472(7):865-880. doi 10.1007/s00424-020-02419-9

3. Bell E.A., Boehnke P., Harrison T.M., Mao W.L. Potentially biogenic carbon preserved in a 4.1 billion-year-old zircon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112(47):14518-14521. doi 10.1073/pnas.1517557112

4. Bennett D.L., Woods C.G. Painful and painless channelopathies. Lancet Neurol. 2014;13(6):587-599. doi 10.1016/S1474-4422(14)70024-9

5. Brown G.R., Hem V., Katz K.S., Ovetsky M., Wallin C., Ermolaeva O., Tolstoy I., Tatusova T., Pruitt K.D., Maglott D.R., Murphy T.D. Gene: a gene-centered information resource at NCBI. Nucleic Acids Res. 2015;43(D1):D36-D42. doi 10.1093/nar/gku1055

6. Chae K.S., Ko G.Y., Dryer S.E. Tyrosine phosphorylation of cGMPgated ion channels is under circadian control in chick retina photoreceptors. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007;48(2):901-906. doi 10.1167/iovs.06-0824

7. Chatterjee H.J., Ho S.Y., Barnes I., Groves C. Estimating the phylogeny and divergence times of primates using a supermatrix approach. BMC Evol. Biol. 2009;9:259. doi 10.1186/1471-2148-9-259

8. Cregg R., Cox J.J., Bennett D.L., Wood J.N., Werdehausen R. Mexiletine as a treatment for primary erythromelalgia: normalization of biophysical properties of mutant L858F NaV1.7 sodium channels. Br. J. Pharmacol. 2014;171(19):4455-4463. doi 10.1111/bph.12788

9. Cui J.H., Kim W.M., Lee H.G., Kim Y.O., Kim C.M., Yoon M.H. Antinociceptive effect of intrathecal cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 in a rat bone tumor pain model. Neurosci. Lett. 2011; 493(3):67-71. doi 10.1016/j.neulet.2010.12.052

10. Dabby R. Pain disorders and erythromelalgia caused by voltage-gated sodium channel mutations. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012;12(1): 76-83. doi 10.1007/s11910-011-0233-8

11. Datta P.M. Earliest mammal with transversely expanded upper molar from the Late Triassic (Carnian) Tiki formation, South Rewa Gondwana Basin, India. J. Vertebr. Paleontol. 2005;25(1):200-207. doi 10.1671/0272-4634(2005)025[0200:EMWTEU]2.0.CO;2

12. Day I.N. dbSNP in the detail and copy number complexities. Hum. Mutat. 2010;31(1):2-4. doi 10.1002/humu.21149

13. Dib-Hajj S.D., Cummins T.R., Black J.A., Waxman S.G. From genes to pain: Nav1.7 and human pain disorders. Trends Neurosci. 2007; 30(11):555-463. doi 10.1016/j.tins.2007.08.004

14. Diogo R. The Origin of Higher Clades: Osteology, Myology, Phylo geny and Evolution of Bony Fishes and the Rise of Tetrapods. NY: CRC Press, 2007. doi 10.1201/9780429063978

15. Drenth J.P., Waxman S.G. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders. J. Clin. Invest. 2007;117(12):3603-3609. doi 10.1172/JCI33297

16. Dunn R.H., Rose K.D., Rana R.S., Kumar K., Sahni A., Smith T. New euprimate postcrania from the early Eocene of Gujarat, India, and the strepsirrhine-haplorhine divergence. J. Hum. Evol. 2016;99: 25-51. doi 10.1016/j.jhevol.2016.06.006

17. Eijkenboom I., Sopacua M., Otten A.B.C., Gerrits M.M., Hoeijma kers J.G.J., Waxman S.G., Lombardi R., Lauria G., Merkies I.S.J., Smeets H.J.M., Faber C.G., Vanoevelen J.M.; PROPANE Study Group. Expression of pathogenic SCN9A mutations in the zebrafish: a model to study small-fiber neuropathy. Exp. Neurol. 2019;311: 257-264. doi 10.1016/j.expneurol.2018.10.008

18. Filonov S.V., Podkolodnyy N.L., Podkolodnaya O.A., Tverdokhleb N.N., Ponomarenko P.M., Rasskazov D.A., Bogomolov A.G., Ponomarenko M.P. Human_SNP_TATAdb: a database of SNPs that statistically significantly change the affinity of the TATA-binding protein to human gene promoters: genome-wide analysis and use cases. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2023;27(7):728-736. doi 10.18699/VJGB23-85

19. Garate J., Maimo-Barcelo A., Bestard-Escalas J., Fernandez R., Pe rez-Romero K., Martinez M.A., Payeras M.A., Lopez D.H., Fernandez J.A., Barcelo-Coblijn G. A drastic shift in lipid adducts in colon cancer detected by MALDI-IMS exposes alterations in specific K+ channels. Cancers (Basel). 2021;13(6):1350. doi 10.3390/cancers13061350

20. Gene Ontology Consortium. Gene Ontology Consortium: going forward. Nucleic Acids Res. 2015;43(D1):D1049-1056. doi 10.1093/nar/gku1179

21. Grieco T.M., Afshari F.S., Raman I.M. A role for phosphorylation in the maintenance of resurgent sodium current in cerebellar purkinje neurons. J. Neurosci. 2002;22(8):3100-3107. doi 10.1523/jneurosci.22-08-03100.2002

22. Haldane J.B.S. The cost of natural selection. J. Genet. 1957;55:511-524. doi 10.1007/bf02984069

23. Harrison T. Catarrhine origins. In: A Companion to Paleoanthropology. NY: Blackwell Publ. Ltd., 2013;376-396

24. Hey J. The ancestor’s tale A pilgrimage to the dawn of evolution. J. Clin. Invest. 2005;115(7):1680. doi 10.1172/JCI25761

25. Hisama F.M., Dib-Hajj S.D., Waxman S.G. SCN9A Neuropathic pain syndromes. 2006 May 6 [Updated 2020 Jan 23]. In: GeneReviews®. [Internet]. Seattle (WA): Univ. of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1163/

26. Hoeijmakers J.G., Merkies I.S., Gerrits M.M., Waxman S.G., Faber C.G. Genetic aspects of sodium channelopathy in small fiber neuropathy. Clin. Genet. 2012;82(4):351-358. doi 10.1111/j.1399-0004.2012.01937.x

27. Holland L.Z., Holland N.D. Chordate origins of the vertebrate central nervous system. Curr. Opin. Neurobiol. 1999;9(5):596-602. doi 10.1016/S0959-4388(99)00003-3

28. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Syst. Biol. 2015;9(Suppl.2):S2. doi 10.1186/1752-0509-9-S2-S2

29. Iyer V., Edelman E.R., Lilly L.S. Basic cardiac structure and function. In: Pathophysiology of Heart Disease. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2007;1-28

30. Kanehisa M., Goto S. KEGG: Kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):27-30. doi 10.1093/nar/28.1.27

31. Kasowski M., Grubert F., Heffelfinger C., Hariharan M., Asabere A., Waszak S.M., Habegger L., Rozowsky J., Shi M., Urban A.E., Hong M.Y., Karczewski K.J., Huber W., Weissman S.M., Gerstein M.B., Korbel J.O., Snyder M. Variation in transcription factor binding among humans. Science. 2010;328(5975):232-235. doi 10.1126/science.1183621

32. Kerth C.M., Hautvast P., Korner J., Lampert A., Meents J.E. Phosphorylation of a chronic pain mutation in the voltage-gated sodium channel Nav1.7 increases voltage sensitivity. J. Biol. Chem. 2021; 296:100227. doi 10.1074/jbc.RA120.014288

33. Kim D.T., Rossignol E., Najem K., Ospina L.H. Bilateral congenital corneal anesthesia in a patient with SCN9A mutation, confirmed primary erythromelalgia, and paroxysmal extreme pain disorder. J. AAPOS. 2015;19(5):478-479. doi 10.1016/j.jaapos.2015.05.015

34. Kimura M. Evolutionary rate at the molecular level. Nature. 1968; 217(5129):624-626. doi 10.1038/217624a0

35. Klein A.A., Meek T., Allcock E., Cook T.M., Mincher N., Morris C., Nimmo A.F., Pandit J.J., Pawa A., Rodney G., Sheraton T., Young P. Recommendations for standards of monitoring during anaesthesia and recovery 2021: Guideline from the Association of Anaesthetists. Anaesthesia. 2021;76(9):1212-1223. doi 10.1111/anae.15501

36. Kumar V., Hallstrom B.M., Janke A. Coalescent-based genome analyses resolve the early branches of the euarchontoglires. PLoS One. 2013;8(4):e60019. doi 10.1371/journal.pone.0060019

37. Kwak S.G., Kim J.H. Central limit theorem: the cornerstone of modern statistics. Korean J. Anesthesiol. 2017;70(2):144-156. doi 10.4097/kjae.2017.70.2.144

38. Landrum M.J., Lee J.M., Riley G.R., Jang W., Rubinstein W.S., Church D.M., Maglott D.R. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42(D1):D980-D985. doi 10.1093/nar/gkt1113

39. Leander B.S. Predatory protists. Curr. Biol. 2020;30(10):R510-R516. doi 10.1016/j.cub.2020.03.052

40. Lowy-Gallego E., Fairley S., Zheng-Bradley X., Ruffier M., Clarke L., Flicek P.; 1000 Genomes Project Consortium. Variant calling on the GRCh38 assembly with the data from phase three of the 1000 Genomes Project. Wellcome Open Res. 2019;4:50. doi 10.12688/wellcomeopenres.15126.2

41. Lu Z. PubMed and beyond: a survey of web tools for searching bio medical literature. Database (Oxford). 2011;2011:baq036. doi 10.1093/database/baq036

42. Lucas D.N., Russell R., Bamber J.H., Elton C.D. Recommendations for standards of monitoring during anaesthesia and recovery 2021. Anaesthesia. 2021;76(10):1426-1427. doi 10.1111/anae.15528

43. Luo Z.X., Yuan C.X., Meng Q.J., Ji Q. A Jurassic eutherian mammal and divergence of marsupials and placentals. Nature. 2011; 476(7361):442-445. doi 10.1038/nature10291

44. Maloof A.C., Porter S.M., Moore J.L., Dudas F.O., Bowring S.A., Higgins J.A., Fike D.A., Eddy M.P. The earliest Cambrian record of animals and ocean geochemical change. Geol. Soc. Am. Bull. 2010a;122(11-12):1731-1774. doi 10.1130/B30346.1

45. Maloof A.C., Rose C.V., Beach R., Samuels B.M., Calmet C.C., Erwin D.H., Poirier G.R., Yao N., Simons F.J. Possible animal-body fossils in pre-Marinoan limestones from South Australia. Nat. Geosci. 2010b;3:653-659. doi 10.1038/ngeo934

46. Mi H., Ebert D., Muruganujan A., Mills C., Albou L.P., Mushaya maha T., Thomas P.D. PANTHER version 16: a revised family classification, tree-based classification tool, enhancer regions and extensive API. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D394-D403. doi 10.1093/nar/gkaa1106

47. Morozova O.V., Alekseeva A.E., Sashina T.A., Brusnigina N.F., Epifanova N.V., Kashnikov A.U., Zverev V.V., Novikova N.A. Phylodynamics of G4P[8] and G2P[4] strains of rotavirus A isolated in Russia in 2017 based on full-genome analyses. Virus Genes. 2020; 56(5):537-545. doi 10.1007/s11262-020-01771-3

48. Mustafin Z., Mukhin A., Afonnikov D., Matushkin Y., Lashin S. OrthoWeb – web application for macro- and microevolutionary analysis of genes. In: Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2020). Novosibirsk, 2020; 228-229. doi 10.18699/BGRS/SB-2020-145

49. Ogata G., Partida G.J., Fasoli A., Ishida A.T. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II associates with the K+ channel isoform Kv4.3 in adult rat optic nerve. Front. Neuroanat. 2022;16:958986. doi 10.3389/fnana.2022.958986

50. Palomes-Borrajo G., Badia J., Navarro X., Penas C. Nerve excitabi lity and neuropathic pain is reduced by BET protein inhibition after spared nerve injury. J. Pain. 2021;22(12):1617-1630. doi 10.1016/j.jpain.2021.05.005

51. Ponomarenko M., Rasskazov D., Arkova O., Ponomarenko P., Suslov V., Savinkova L., Kolchanov N. How to use SNP_TATA_Comparator to find a significant change in gene expression caused by the regulatory SNP of this gene’s promoter via a change in affinity of the TATA-binding protein for this promoter. Biomed. Res. Int. 2015; 2015:359835. doi 10.1155/2015/359835

52. Raja S.N., Carr D.B., Cohen M., Finnerup N.B., Flor H., Gibson S., Keefe F.J., Mogil J.S., Ringkamp M., Sluka K.A., Song X.J., Stevens B., Sullivan M.D., Tutelman P.R., Ushida T., Vader K. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain. 2020;161(9): 1976-1982. doi 10.1097/j.pain.0000000000001939

53. Raney B.J., Barber G.P., Benet-Pagès A., Casper J., Clawson H., Cline M.S., Diekhans M., Fischer C., Navarro Gonzalez J., Hi ckey G., Hinrichs A.S., Kuhn R.M., Lee B.T., Lee C.M., Le Mer cier P., Miga K.H., Nassar L.R., Nejad P., Paten B., Perez G., Schmel ter D., Speir M.L., Wick B.D., Zweig A.S., Haussler D., Kent W.J., Haeussler M. The UCSC Genome Browser database: 2024 update. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1082-D1088. doi 10.1093/nar/gkad987

54. Renthal W. Pain genetics. In: Rosenberg R.N., Pascual J.M. (Eds) Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease. Amsterdam: Elsevier, 2020;397-410. doi 10.1016/b978-0-12-813866-3.00023-0

55. Samet H. A top-down quadtree traversal algorithm. IEEE Trans. Pattern Anal. Mach. Intell. 1985;7(1):94-98. doi 10.1109/tpami.1985.4767622

56. Scerri E.M.L., Thomas M.G., Manica A., Gunz P., Stock J.T., Strin ger C., Grove M., Groucutt H.S., Timmermann A., Rightmire G.P., d’Errico F., Tryon C.A., Drake N.A., Brooks A.S., Dennell R.W., Durbin R., Henn B.M., Lee-Thorp J., deMenocal P., Petraglia M.D., Thompson J.C., Scally A., Chikhi L. Did our species evolve in subdivided populations across Africa, and why does it matter? Trends Ecol. Evol. 2018;33(8):582-594. doi 10.1016/j.tree.2018.05.005

57. Schrenk F., Kullmer O., Bromage T. The earliest putative homo fossils. In: Henke W., Tattersall I. (Eds) Handbook of Paleoanthropology. Berlin: Springer, 2014;1-19. doi 10.1007/978-3-540-33761-4_52

58. Shao J., Cao J., Wang J., Ren X., Su S., Li M., Li Z., Zhao Q., Zang W. MicroRNA-30b regulates expression of the sodium channel Nav1.7 in nerve injury-induced neuropathic pain in the rat. Mol. Pain. 2016; 12:1744806916671523. doi 10.1177/1744806916671523

59. Sherman B.T., Hao M., Qiu J., Jiao X., Baseler M.W., Lane H.C., Imamichi T., Chang W. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W216-W221. doi 10.1093/nar/gkac194

60. Shields S.D., Deng L., Reese R.M., Dourado M., Tao J., Foreman O., Chang J.H., Hackos D.H. Insensitivity to pain upon adult-onset deletion of Nav1.7 or its blockade with selective inhibitors. J. Neurosci. 2018;38(47):10180-10201. doi 10.1523/jneurosci.1049-18.2018

61. Shu D.-G., Luo H.-L., Conway-Morris S., Zhang X.-L., Hu S.-X., Chen L., Han J., Zhu M., Li Y., Chen L.-Z. Lower Cambrian vertebrates from south China. Nature. 1999;402(6757):42-46. doi 10.1038/46965

62. Shuyuan L., Haoyu C. Mechanism of Nardostachyos Radix et Rhizoma–Salidroside in the treatment of premature ventricular beats based on network pharmacology and molecular docking. Sci. Rep. 2023;13(1):20741. doi 10.1038/s41598-023-48277-0

63. Sokolov M.V., Henrich-Noack P., Raynoschek C., Franzen B., Larsson O., Main M., Dabrowski M. Co-expression of β subunits with the voltage-gated sodium channel NaV1.7: the importance of subunit association and phosphorylation and their effects on channel pharmacology and biophysics. J. Mol. Neurosci. 2018;65(2):154-166. doi 10.1007/s12031-018-1082-6

64. Song P., Yang Y., Barnes-Davies M., Bhattacharjee A., Hamann M., Forsythe I.D., Oliver D.L., Kaczmarek L.K. Acoustic environment determines phosphorylation state of the Kv3.1 potassium channel in auditory neurons. Nat. Neurosci. 2005;8(10):1335-1342. doi 10.1038/nn1533

65. Stajich J.E., Block D., Boulez K., Brenner S.E., Chervitz S.A., Dagdigian C., Fuellen G., Gilbert J.G., Korf I., Lapp H., Lehvaslaiho H., Matsalla C., Mungall C.J., Osborne B.I., Pocock M.R., Schattner P., Senger M., Stein L.D., Stupka E., Wilkinson M.D., Birney E. The Bioperl toolkit: Perl modules for the life sciences. Genome Res. 2002;12(10):1611-1618. doi 10.1101/gr.361602

66. Stamboulian S., Choi J.S., Ahn H.S., Chang Y.W., Tyrrell L., Black J.A., Waxman S.G., Dib-Hajj S.D. ERK1/2 mitogen-activated protein kinase phosphorylates sodium channel Nav1.7 and alters its gating properties. J. Neurosci. 2010;30(5):1637-1647. doi 10.1523/jneurosci.4872-09.2010

67. Stephenson J.B. Syncopes and other paroxysmal events. Handb. Clin. Neurol. 2013;112:861-866. doi 10.1016/B978-0-444-52910-7. 00007-6

68. Sun G.L., Shen W., Wen J.F. Triosephosphate isomerase genes in two trophic modes of euglenoids (euglenophyceae) and their phylogenetic analysis. J. Eukaryot. Microbiol. 2008;55(3):170-177. doi 10.1111/j.1550-7408.2008.00324.x

69. Szklarczyk D., Kirsch R., Koutrouli M., Nastou K., Mehryary F., Hachilif R., Gable A.L., Fang T., Doncheva N.T., Pyysalo S., Bork P., Jensen L.J., von Mering C. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D638-D646. doi 10.1093/nar/gkac1000

70. Taub D.G., Woolf C.J. Age-dependent small fiber neuropathy: mechanistic insights from animal models. Exp. Neurol. 2024;377:114811. doi 10.1016/j.expneurol.2024.114811

71. Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios C., Kazi F., Lopes C.T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G.D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. 2010;38(W2):W214-W220. doi 10.1093/nar/gkq537

72. Wu B., Zhang Y., Tang H., Yang M., Long H., Shi G., Tang J., Shi X. A novel SCN9A mutation (F826Y) in primary erythromelalgia alters the excitability of Nav1.7. Curr. Mol. Med. 2017;17(6):450-457. doi 10.2174/1566524017666171009105029

73. Xue Y., Kremer M., Muniz Moreno M.D.M., Chidiac C., Lorentz R., Birling M.C., Barrot M., Herault Y., Gaveriaux-Ruff C. The human SCN9AR185H point mutation induces pain hypersensitivity and spontaneous pain in mice. Front. Mol. Neurosci. 2022;15:913990. doi 10.3389/fnmol.2022.913990

74. Yamamori S., Sugaya D., Iida Y., Kokubo H., Itakura M., Suzuki E., Kataoka M., Miyaoka H., Takahashi M. Stress-induced phosphorylation of SNAP-25. Neurosci. Lett. 2014;561:182-187. doi 10.1016/j.neulet.2013.12.044

75. Zerbino D.R., Wilder S.P., Johnson N., Juettemann T., Flicek P.R. The ensemble regulatory build. Genome Biol. 2015;16(1):56. doi 10.1186/s13059-015-0621-5

76. Zhou Y., Zhou B., Pache L., Chang M., Khodabakhshi A.H., Tanaseichuk O., Benner C., Chanda S.K. Metascape provides a biologistoriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nat. Commun. 2019;10(1):1523. doi 10.1038/s41467-019-09234-6