Компьютерный анализ показывает отличия митохондриальных микроРНК от остальных микроРНК

Одним из подклассов микроРНК с до сих пор неизвестными специальными функциями являются митомиРы (mitomiRs) – митохондриальные микроРНК, которые в основном происходят из ядерной ДНК и импортируются в митохондрии, при этом изменение уровня их экспрессии ассоциировано с рядом заболеваний. Для выявления характерных особенностей митохондриальных микроРНК, отличающих их от остальных микроРНК, мы провели классификацию этих последовательностей с помощью метода случайного леса. Проведенный анализ впервые выявил достоверные различия между митомиРами и микроРНК по следующим характеристикам (по убыванию степени их важности в классификации): митомиРы имеют достоверно больший эволюционный возраст (низкий индекс филостратиграфического возраста, PAI), большее количество мишеней и ассоциаций с болезнями, в том числе митохондриальными (двусторонний точный тест Фишера, средние p-значения 1.82×10^–89/1.13×10^–96 для всех мРНК/болезней и 6.01×10^–22/1.09×10^–9 для митохондриальных); принадлежат к классу «циркулирующих» (среднее p-значение 1.20×10^–56). Обнаруженные различия между митомиРами и остальными микроРНК могут помочь раскрыть способ доставки микроРНК в митохондрии, свидетельствуют об эволюционной консервативности и важности митомиРов в регулировании функций и метаболизма митохондрий, а в целом говорят о том, что митомиРы не являются случайными микроРНК. Информация о 1312 экспериментально подтвержденных последовательностях митомиРов для трех организмов (Homo sapiens, Mus musculus и Rattus norvegicus) собрана в базе mitomiRdb (https://mitomiRdb.org).

1. Agarwal V., Bell G.W., Nam J.-W., Bartel D.P. Predicting effective microRNA target sites in mammalian mRNAs. eLife. 2015;4: e05005. doi 10.7554/eLife.05005

2. Bandiera S., Rüberg S., Girard M., Cagnard N., Hanein S., Chrétien D., Munnich A., Lyonnet S., Henrion-Caude A. Nuclear outsourcing of RNA interference components to human mitochondria. PLoS One. 2011;6(6):e20746. doi 10.1371/journal.pone.0020746

3. Barrey E., Saint-Auret G., Bonnamy B., Damas D., Boyer O., Gidrol X. Pre-microRNA and mature microRNA in human mitochondria. PLoS One. 2011;6(5):e20220. doi 10.1371/journal.pone.0020220

4. Bartel D.P. Metazoan microRNAs. Cell. 2018;173(1):20-51. doi 10.1016/j.cell.2018.03.006

5. Bian Z., Li L.-M., Tang R., Hou D.-X., Chen X., Zhang C.-Y., Zen K. Identification of mouse liver mitochondria-associated miRNAs and their potential biological functions. Cell Res. 2010;20(9):1076-1078. doi 10.1038/cr.2010.119

6. Breiman L. Random forests. Mach. Learn. 2001;45(1):5-32. doi 10.1023/A:1010933404324

7. Chandradoss S.D., Schirle N.T., Szczepaniak M., MacRae I.J., Joo C. A dynamic search process underlies microRNA targeting. Cell. 2015;162(1):96-107. doi 10.1016/j.cell.2015.06.032

8. Chen J., Lin J., Hu Y., Ye M., Yao L., Wu L., Zhang W., Wang M., Deng T., Guo F., Huang Y., Zhu B., Wang D. RNADisease v4.0: an updated resource of RNA-associated diseases, providing RNAdisease analysis, enrichment and prediction. Nucleic Acids Res. 2022;51(D1):D1397-D1404. doi 10.1093/nar/gkac814

9. Das S., Ferlito M., Kent O.A., Fox-Talbot K., Wang R., Liu D., Raghavachari N., Yang Y., Wheelan S.J., Murphy E., Steenbergen C. Nuclear miRNA regulates the mitochondrial genome in the heart. Circ. Res. 2012;110(12):1596-1603. doi 10.1161/CIRCRESAHA.112.267732

10. Dasgupta N., Peng Y., Tan Z., Ciraolo G., Wang D., Li R. miRNAs in mtDNA-less cell mitochondria. Cell Death Discov. 2015;1(1): 15004. doi 10.1038/cddiscovery.2015.4

11. Erturk E., Enes Onur O., Akgun O., Tuna G., Yildiz Y., Ari F. Mitochondrial miRNAs (mitomiRs): their potential roles in breast and other cancers. Mitochondrion. 2022;66:74-81. doi 10.1016/j.mito.2022.08.002

12. Fan S., Tian T., Chen W., Lv X., Lei X., Zhang H., Sun S., Cai L., Pan G., He L., Ou Z., Lin X., Wang X., Perez M.F., Tu Z., Ferrone S., Tannous B.A., Li J. Mitochondrial miRNA determines chemoresistance by reprogramming metabolism and regulating mitochondrial transcription. Cancer Res. 2019;79(6):1069-1084. doi 10.1158/0008-5472.CAN-18-2505

13. Gohel D., Singh R. Different platforms for mitomiRs in mitochondria: emerging facets in regulation of mitochondrial functions. Mitochondrion. 2022;66:67-73. doi 10.1016/j.mito.2022.08.003

14. Grimson A., Srivastava M., Fahey B., Woodcroft B.J., Chiang H.R., King N., Degnan B.M., Rokhsar D.S., Bartel D.P. Early origins and evolution of microRNAs and Piwi-interacting RNAs in animals. Nature. 2008;455(7217):1193-1197. doi 10.1038/nature07415

15. Grosswendt S., Filipchyk A., Manzano M., Klironomos F., Schilling M., Herzog M., Gottwein E., Rajewsky N. Unambiguous identification of miRNA: target site interactions by different types of ligation reactions. Mol. Cell. 2014;54(6):1042-1054. doi 10.1016/j.molcel.2014.03.049

16. Huang H.-Y., Lin Y.-C.-D., Li J., Huang K.-Y., Shrestha S., Hong H.-C., Tang Y., Chen Y.-G., Jin C.-N., Yu Y., Xu J.-T., Li Y.-M., Cai X.-X., Zhou Z.-Y., Chen X.-H., Pei Y.-Y., Hu L., Su J.-J., Cui S.-D., Wang F., Xie Y.-Y., Ding S.-Y., Luo M.-F., Chou C.-H., Chang N.-W., Chen K.-W., Cheng Y.-H., Wan X.-H., Hsu W.-L., Lee T.-Y., Wei F.-X., Huang H.-D. miRTarBase 2020: updates to the experimentally validated microRNA-target interaction database. Nucleic Acids Res. 2020;48(D1):D148-D154. doi 10.1093/nar/gkz896

17. Jagannathan R., Thapa D., Nichols C.E., Shepherd D.L., Stricker J.C., Croston T.L., Baseler W.A., Lewis S.E., Martinez I., Hollander J.M. Translational regulation of the mitochondrial genome following redistribution of mitochondrial microRNA in the diabetic heart. Circ. Cardiovasc. Genet. 2015;8(6):785-802. doi 10.1161/CIRCGENETICS.115.001067

18. Kanehisa M., Furumichi M., Tanabe M., Sato Y., Morishima K. KEGG: new perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs. Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D353-D361. doi 10.1093/nar/gkw1092

19. Khorsandi S.E., Salehi S., Cortes M., Vilca-Melendez H., Menon K., Srinivasan P., Prachalias A., Jassem W., Heaton N. An in silico argument for mitochondrial microRNA as a determinant of primary non function in liver transplantation. Sci. Rep. 2018;8(1):3105. doi 10.1038/s41598-018-21091-9

20. Kozomara A., Birgaoanu M., Griffiths-Jones S. miRBase: from microRNA sequences to function. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1): D155-D162. doi 10.1093/nar/gky1141

21. Kren B.T., Wong P.Y.-P., Sarver A., Zhang X., Zeng Y., Steer C.J. MicroRNAs identified in highly purified liver-derived mitochondria may play a role in apoptosis. RNA Biol. 2009;6(1):65-72. doi 10.4161/rna.6.1.7534

22. Li P., Jiao J., Gao G., Prabhakar B.S. Control of mitochondrial activity by miRNAs. J. Cell. Biochem. 2012;113(4):1104-1110. doi 10.1002/jcb.24004

23. Lin H.-Y., Chu P.-Y. Advances in understanding mitochondrial microRNAs (mitomiRs) on the pathogenesis of triple-negative breast cancer (TNBC). Oxid. Med. Cell. Longev. 2021;2021:5517777. doi 10.1155/2021/5517777

24. Lung B., Zemann A., Madej M.J., Schuelke M., Techritz S., Ruf S., Bock R., Hüttenhofer A. Identification of small non-coding RNAs from mitochondria and chloroplasts. Nucleic Acids Res. 2006; 34(14):3842-3852. doi 10.1093/nar/gkl448

25. Mercer T.R., Neph S., Dinger M.E., Crawford J., Smith M.A., Shearwood A.-M.J., Haugen E., Bracken C.P., Rackham O., Stamatoyannopoulos J.A., Filipovska A., Mattick J.S. The human mitochondrial transcriptome. Cell. 2011;146(4):645-658. doi 10.1016/j.cell.2011.06.051

26. Mustafin Z.S., Zamyatin V.I., Konstantinov D.K., Doroshkov A.V., Lashin S.A., Afonnikov D.A. Phylostratigraphic analysis shows the earliest origination of the abiotic stress associated genes in A. thaliana. Genes. 2019;10(12):963. doi 10.3390/genes10120963

27. Pozniak T., Shcharbin D., Bryszewska M. Circulating microRNAs in medicine. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(7):3996. doi 10.3390/ijms23073996

28. Russo F., Di Bella S., Vannini F., Berti G., Scoyni F., Cook H.V., Santos A., Nigita G., Bonnici V., Laganà A., Geraci F., Pulvirenti A., Giugno R., De Masi F., Belling K., Jensen L.J., Brunak S., Pellegrini M., Ferro A. miRandola 2017: a curated knowledge base of noninvasive biomarkers. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D354-D359. doi 10.1093/nar/gkx854

29. Salim U., Kumar A., Kulshreshtha R., Vivekanandan P. Biogenesis, characterization, and functions of mirtrons. WIREs RNA. 2022; 13(1):e1680. doi 10.1002/wrna.1680

30. Salomon W.E., Jolly S.M., Moore M.J., Zamore P.D., Serebrov V. Single-molecule imaging reveals that Argonaute reshapes the binding properties of its nucleic acid guides. Cell. 2015;162(1):84-95. doi 10.1016/j.cell.2015.06.029

31. Sayers E.W., Bolton E.E., Brister J.R., Canese K., Chan J., Comeau D.C., Connor R., Funk K., Kelly C., Kim S., Madej T., Marchler-Bauer A., Lanczycki C., Lathrop S., Lu Z., Thibaud-Nissen F., Murphy T., Phan L., Skripchenko Y., Tse T., Wang J., Williams R., Trawick B.W., Pruitt K.D., Sherry S.T. Database resources of the national center for biotechnology information. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D20-D26. doi 10.1093/nar/gkab1112

32. Schriml L.M., Munro J.B., Schor M., Olley D., McCracken C., Felix V., Baron J.A., Jackson R., Bello S.M., Bearer C., Lichenstein R., Bisordi K., Dialo N.C., Giglio M., Greene C. The Human Disease Ontology 2022 update. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D1255-D1261. doi 10.1093/nar/gkab1063

33. Sherry S.T. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. doi 10.1093/nar/29.1.308

34. Sripada L., Tomar D., Prajapati P., Singh Rochika, Singh A.K., Singh Rajesh. Systematic analysis of small RNAs associated with human mitochondria by deep sequencing: detailed analysis of mitochondrial associated miRNA. PLoS One. 2012;7(9):e44873. doi 10.1371/journal.pone.0044873

35. Tastsoglou S., Miliotis M., Kavakiotis I., Alexiou A., Gkotsi E.C., Lambropoulou A., Lygnos V., Kotsira V., Maroulis V., Zisis D., Skoufos G., Hatzigeorgiou A.G. PlasmiR: a manual collection of circulating microRNAs of prognostic and diagnostic value. Cancers. 2021; 13(15):3680. doi 10.3390/cancers13153680

36. Tomasetti M., Santarelli L., Neuzil J., Dong L. MicroRNA regulation of cancer metabolism: role in tumour suppression. Mitochondrion. 2014;19:29-38. doi 10.1016/j.mito.2014.06.004

37. Wang W.-X., Visavadiya N.P., Pandya J.D., Nelson P.T., Sullivan P.G., Springer J.E. Mitochondria-associated microRNAs in rat hippocampus following traumatic brain injury. Exp. Neurol. 2015;265:84-93. doi 10.1016/j.expneurol.2014.12.018

38. Wang X., Song C., Zhou X., Han X., Li J., Wang Z., Shang H., Liu Y., Cao H. Mitochondria associated microRNA expression profiling of heart failure. BioMed Res. Int. 2017;2017:4042509. doi 10.1155/2017/4042509

39. Zhang X., Zuo X., Yang B., Li Z., Xue Y., Zhou Y., Huang J., Zhao X., Zhou J., Yan Y., Zhang H., Guo P., Sun H., Guo L., Zhang Y., Fu X.-D. MicroRNA directly enhances mitochondrial translation during muscle differentiation. Cell. 2014;158(3):607-619. doi 10.1016/j.cell.2014.05.047

40. Zheng H., Liu J., Yu J., McAlinden A. Expression profiling of mitochondria- associated microRNAs during osteogenic differentiation of human MSCs. Bone. 2021;151:116058. doi 10.1016/j.bone.2021.116058

41. Ziętara K.J., Lejman J., Wojciechowska K., Lejman M. The importance of selected dysregulated microRNAs in diagnosis and prognosis of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Cancers. 2023;15(2):428. doi 10.3390/cancers15020428