Реконструкция и компьютерный анализ структурно-функциональной организации генной сети регуляции биосинтеза холестерина у человека и эволюционная характеристика участвующих в ней генов

Холестерин – это незаменимая структурная компонента клеточных мембран, предшественник витамина D и стероидных гормонов. У человека и других видов животных холестерин поступает в организм с пищей, а также синтезируется в клетках многих тканей de novo. Ранее нами была реконструирована генная сеть регуляции внутриклеточного уровня холестерина, включавшая регуляторные контуры, функционирующие при участии транскрипционных факторов подсемейства SREBP (sterol regulatory element-binding proteins). Ак­тивность транскрипционных факторов подсемейства SREBP регулируется в обратной зависимости от уровня холестерина в клетке. Этот механизм реализуется при участии белков «холестеринового сенсора», включаю­щего белки SCAP, INSIG1, INSIG2, MBTPS1/S1P, MBTPS2/S2P и транскрипционные факторы подсемейства SREBP. Повышенный уровень холестерина является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также сопут­ствующим фактором многих патологических состояний. Систематизация сведений о молекулярных механизмах, контролирующих активность факторов подсемейства SREBP и биосинтез холестерина, в формате генной сети и получение новых знаний о генной сети как едином объекте чрезвычайно важны в контексте понимания моле­кулярных механизмов развития заболеваний. Средствами компьютерной системы ANDSystem нами построена генная сеть регуляции биосинтеза холестерина в клетке. Генная сеть включает данные: (1) о ферментах, осущест­вляющих биосинтез холестерина; (2) белках, функционирующих в составе «холестеринового сенсора»; (3) бел­ках, регулирующих активность белков «холестеринового сенсора»; (4) генах, кодирующих белки этих групп; (5) генах, транскрипция которых регулируется при участии транскрипционных факторов подсемейства SREBP (генах-мишенях). Проведен анализ генной сети и выявлены замкнутые регуляторные контуры, контролирующие активность транскрипционных факторов подсемейства SREBP. Эти контуры реализуются с участием генов PPARG, NR0B2/ SHP1, LPIN1, AR и кодируемых ими белков. Исследование филостратиграфического возраста генов показа­ло, что предковые формы большинства генов человека, кодирующих ферменты биосинтеза холестерина и белки «холестеринового сенсора», могли возникнуть на достаточно ранних эволюционных этапах (Cellular organisms (корень филостратиграфического дерева) и этапах дивергенции Eukaryota и Metazoa). Однако механизм регуля­ции транскрипции генов в ответ на изменение уровня холестерина мог сформироваться только на более позд­них эволюционных этапах, поскольку филостратиграфический возраст генов транскрипционных факторов под­семейства SREBP соответствует более позднему этапу эволюции (стадии дивергенции Vertebrata).

1. Agrawal A., Balci H., Hanspers K., Coort S.L., Martens M., Slenter D.N., Ehrhart F., Digles D., Waagmeester A., Wassink I., Abbassi-Daloii T., Lopes E.N., Iyer A., Acosta J.M., Willighagen L.G., Nishida K., Riutta A., Basaric H., Evelo C.T., Willighagen E.L., Kutmon M., Pico A.R. WikiPathways 2024: next generation pathway database. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D679-D689. https://doi.org/10.1093/nar/gkad960

2. Arito M., Horiba T., Hachimura S., Inoue J., Sato R. Growth factor-induced phosphorylation of sterol regulatory element-binding proteins inhibits sumoylation, thereby stimulating the expression of their target genes, low density lipoprotein uptake, and lipid synthesis. J. Biol. Chem. 2008;283(22):15224-15231. https://doi.org/10.1074/jbc.M800910200

3. Choy H.L., Gaylord E.A., Doering T.L. Ergosterol distribution controls surface structure formation and fungal pathogenicity. mBio. 2023; 14(4):e0135323. https://doi.org/10.1128/mbio.01353-23

4. DeBose-Boyd R.A., Ye J. SREBPs in lipid metabolism, insulin signaling, and beyond. Trends Biochem. Sci. 2018;43(5):358-368. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2018.01.005

5. Desmond E., Gribaldo S. Phylogenomics of sterol synthesis: insights into the origin, evolution, and diversity of a key eukaryotic feature. Genome Biol. Evol. 2009;10(1):364-381. https://doi.org/10.1093/gbe/evp036

6. Fajas L., Schoonjans K., Gelman L., Kim J.B., Najib J., Martin G., Fruchart J.C., Briggs M., Spiegelman B.M., Auwerx J. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression by adipocyte

7. differentiation and determination factor 1/sterol regulatory element binding protein 1: implications for adipocyte differentiation and metabolism. Mol. Cell. Biol. 1999;19(8):5495-503. https://doi.org/10.1128/MCB.19.8.5495

8. Ferrer A., Altabella T., Arró M., Boronat A. Emerging roles for conjugated sterols in plants. Prog. Lipid Res. 2017;67:27-37. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2017.06.002

9. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. https://doi.org/10.1126/science.aaz1776

10. Guo D., Wang Y., Wang J., Song L., Wang Z., Mao B., Tan N. RA-XII suppresses the development and growth of liver cancer by inhibition of lipogenesis via SCAP-dependent SREBP supression. Molecules. 2019;24(9):1829. https://doi.org/10.3390/molecules24091829

11. Han H., Cho J.W., Lee S., Yun A., Kim H., Bae D., Yang S., Kim C.Y., Lee M., Kim E., Lee S., Kang B., Jeong D., Kim Y., Jeon H.N., Jung H., Nam S., Chung M., Kim J.H., Lee I. TRRUST v2: an expanded reference database of human and mouse transcriptional regulatory interactions. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D380-D386. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1013

12. Heemers H., Verrijdt G., Organe S., Claessens F., Heyns W., Verhoeven G., Swinnen J.V. Identification of an androgen response element in intron 8 of the sterol regulatory element-binding protein cleavage-activating protein gene allowing direct regulation by the androgen receptor. J. Biol. Chem. 2004;279(29):30880-30887. https://doi.org/10.1074/jbc.M401615200

13. Huang W.C., Zhau H.E., Chung L.W.K. Androgen receptor survival signaling is blocked by anti-β2-microglobulin monoclonal antibody via a MAPK/lipogenic pathway in human prostate cancer cells. J. Biol. Chem. 2010;285(11):7947-7956. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.092759

14. Ishimoto K., Nakamura H., Tachibana K., Yamasaki D., Ota A., Hirano K.I., Tanaka T., Hamakubo T., Sakai J., Kodama T., https://doi.org/T. Sterolmediated regulation of human lipin 1 gene expression in hepatoblastoma cells. J. Biol. Chem. 2009;284(33):22195-22205. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.028753

15. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the ANDSystem tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019; 20(Suppl. 1):34. https://doi.org/10.1186/s12859-018-2567-6

16. Jeon T.I., Osborne T.F. SREBPs: metabolic integrators in physiology and metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 2012:23(2):65-72. https://doi.org/10.1016/j.tem.2011.10.004

17. Jiang T., Zhang G., Lou Z. Role of the sterol regulatory element binding protein pathway in tumorigenesis. Front. Oncol. 2020;10:1788. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01788

18. Kast-Woelbern H.R., Dana S.L., Cesario R.M., Sun L., de Grandpre L.Y., Brooks M.E., Osburn D.L., Reifel-Miller A., Klausing K., Leibowitz M.D. Rosiglitazone induction of Insig-1 in white adipose tissue reveals a novel interplay of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and sterol regulatory element-binding protein in the regulation of adipogenesis. J. Biol. Chem. 2004;279(23):23908-23915. https://doi.org/10.1074/jbc.M403145200

19. Kim H.J., Kim J.Y., Kim J.Y., Park S.K., Seo J.H., Kim J.B., Lee I.K., Kim K.S., Choi H.S. Differential regulation of human and mouse orphan nuclear receptor small heterodimer partner promoter by sterol regulatory element binding protein-1. J. Biol. Chem. 2004;279(27): 28122-228131. https://doi.org/10.1074/jbc.M313302200

20. Kim H., Hiraishi A., Tsuchiya K., Sakamoto K. (-) Epigallocatechin gallate suppresses the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes through transcription factors FoxO1 and SREBP1c. Cytotechnology. 2010; 62(3):245-255. https://doi.org/10.1007/s10616-010-9285-x

21. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Ananko E.A., Podkolodnaya O.A., Stepanenko I.L., Merkulova T.I., Pozdnyakov M.A., Podkolodny N.L., Naumochkin A.N., Romashchenko A.G. Transcription Regulatory Regions Database (TRRD): its status in 2002. Nucleic Acids Res. 2002;30(1):312-317. https://doi.org/10.1093/nar/30.1.312

22. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2013;17(4/2):833-850 (in Russian)

23. Koolman J., Roehm K.H. (Eds). Color Atlas of Biochemistry. Stuttgart; New York: Thieme, 2005

24. Li N., Li X., Ding Y., Liu X., Diggle K., Kisseleva T., Brenner D.A. SREBP regulation of lipid metabolism in liver disease, and therapeutic strategies. Biomedicines. 2023;11(12):3280. https://doi.org/10.3390/biomedicines11123280

25. Luo J., Yang H., Song B.L. Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020;21(4):225-245. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0190-7

26. Macvanin M.T., Gluvic Z.M., Klisic A.N., Manojlovic M.S., Suri J.S., Rizzo M., Isenovic E.R. The link between miRNAs and PCKS9 in atherosclerosis. Curr. Med. Chem. 2024;31(42):6926-6956. https://doi.org/10.2174/0109298673262124231102042914

27. Mateus T., Martins F., Nunes A., Herdeiro M.T., Rebelo S. Metabolic alterations in myotonic dystrophy type 1 and their correlation with lipin. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2021;18(4):1794. https://doi.org/10.3390/ijerph18041794

28. Merkulova T.I., Ananko E.A., Ignatieva E.V., Kolchanov N.A. Transcription regulatory codes of eukaryotic genomes. Russ. J. Genet. 2013;49(1):29-45. https://doi.org/10.1134/S1022795413010079

29. Mustafin Z.S., Lashin S.A., Matushkin Y.G., Gunbin K.V., Afonnikov D.A. Orthoscape: a cytoscape application for grouping and visualization KEGG based gene networks by taxonomy and homology principles. BMC Bioinformatics. 2017;18(Suppl. 1):1427. https://doi.org/10.1186/s12859-016-1427-5

30. Mustafin Z.S., Lashin S.A., Matushkin Yu.G. Phylostratigraphic analysis of gene networks of human diseases. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2021;25(1):46-56. https://doi.org/10.18699/VJ21.006

31. Nes W.D. Biosynthesis of cholesterol and other sterols. Chem. Rev. 2011;111(10):6423-6451. https://doi.org/10.1021/cr200021m

32. Paul B., Lewinska M., Andersen J.B. Lipid alterations in chronic liver disease and liver cancer. JHEP Rep. 2022;4(6):100479. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2022.100479

33. Peregrín-Alvarez J.M., Sanford C., Parkinson J. The conservation and evolutionary modularity of metabolism. Genome Biol. 2009;10: R63. https://doi.org/10.1186/gb-2009-10-6-r63

34. Peterson T.R., Sengupta S.S., Harris T.E., Carmack A.E., Kang S.A., Balderas E., Guertin D.A., Madden K.L., Carpenter A.E., Finck B.N., Sabatini D.M. mTOR complex 1 regulates lipin 1 localization to control the SREBP pathway. Cell. 2011;146(3):408-420. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.06.034

35. Roth A., Looser R., Kaufmann M., Blättler S.M., Rencurel F., HuangW., Moore D.D., Meyer U.A. Regulatory cross-talk between drug metabolism and lipid homeostasis: constitutive androstane receptor and pregnane X receptor increase Insig-1 expression. Mol. Pharmacol. 2008;73(4):1282-1289. https://doi.org/10.1124/mol.107.041012

36. Sato R., Inoue J., Kawabe Y., Kodama T., Takano T., Maeda M. Steroldependent transcriptional regulation of sterol regulatory elementbinding protein-2. J. Biol. Chem. 1996;271(43):26461-26464. https://doi.org/10.1074/jbc.271.43.26461

37. Schade D.S., Shey L., Eaton R.P. Cholesterol review: a metabolically important molecule. Endocr. Pract. 2020;26(12):1514-1523. https://doi.org/10.4158/EP-2020-0347

38. Shimano H., Sato R. SREBP-regulated lipid metabolism: convergent physiology - divergent pathophysiology. Nat. Rev. Endocrinol. 2017;13(12):710-730. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.91

39. Simoneit B.R. Molecular indicators (biomarkers) of past life. Anat. Rec. 2002;268(3):186-195. https://doi.org/10.1002/ar.10153

40. Snyder G.K., Sheafor B. Red blood cells: Centerpiece in the evolution of the vertebrate circulatory system. Integr. Comp. Biol. 1999; 39(2):189-198. https://doi.org/10.1093/icb/39.2.189

41. Stephenson A., Adams J.W., Vaccarezza M. The vertebrate heart: an evolutionary perspective. J. Anat. 2017;231(6):787-797. https://doi.org/10.1111/joa.12687

42. Sundqvist A., Bengoechea-Alonso M.T., Ye X., Lukiyanchuk V., Jin J., Harper J.W., Ericsson J. Control of lipid metabolism by phosphorylation-dependent degradation of the SREBP family of transcription factors by SCF(Fbw7). Cell Metab. 2005;1(6):379-391. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.04.010

43. Svoboda O., Bartunek P. Origins of the vertebrate erythro/megakaryocytic system. Biomed. Res. Int. 2015;2015:632171. https://doi.org/10.1155/2015/632171

44. Vargas-Alarcon G., Gonzalez-Pacheco H., Perez-Mendez O., Posadas-Sanchez R., Cardoso-Saldaña G., Ramirez-Bello J., Escobedo G., Nieto-Lima B., Fragoso J.M. SREBF1c and SREBF2 gene polymorphisms are associated with acute coronary syndrome and blood lipid levels in Mexican population. PLoS One. 2019;14(9): e0222017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222017

45. Waller D.D., Park J., Tsantrizos Y.S. Inhibition of farnesyl pyrophosphate (FPP) and/or geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) biosynthesis and its implication in the treatment of cancers. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2019;54(1):41-60. https://doi.org/10.1080/10409238.2019.1568964

46. Watanabe M., Houten S.M., Wang L., Moschetta A., Mangelsdorf D.J., Heyman R.A., Moore D.D., Auwerx J. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J. Clin. Invest. 2004;113(10):1408-1418. https://doi.org/10.1172/JCI21025

47. Zhang F., Sun W., Chen J., Jiang L., Yang P., Huang Y., Gong A., Liu S., Ma S. SREBP-2, a new target of metformin? Drug Des. Devel. Ther. 2018;12:4163-4170. https://doi.org/10.2147/DDDT.S190094

48. Zhang T., Yuan D., Xie J., Lei Y., Li J., Fang G., Tian L., Liu J., Cui Y., Zhang M., Xiao Y., Xu Y., Zhang J., Zhu M., Zhan S., Li S. Evolution of the cholesterol biosynthesis pathway in animals. Mol. Biol. Evol. 2019;36(11):2548-2556. https://doi.org/10.1093/molbev/msz167

49. Zuniga-Hertz J.P., Patel H.H. The evolution of cholesterol-rich membrane in oxygen adaption: The respiratory system as a model. Front. Physiol. 2019;10:1340. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01340