Вклад кишечного муцина-2 в эффективность антибактериальной терапии Helicobacter spp. у лабораторных мышей

Нарушение синтеза основного протеогликана кишечника (муцин-2) у людей характерно как при развитии неспецифического язвенного колита, так и при болезни Крона. Такие морфологические изменения кишечного слизистого слоя могут повлиять на разнообразие кишечной микрофлоры. Использование антибиотиков для лечения бактериальных инфекций у людей и животных с нарушением синтеза муцина-2 может быть малоэффективным, а иногда и опасным из-за развития сепсиса или хронического воспаления. В работе на мышах с генетически детерминированным дефицитом муцина-2 (линия Muc2–/–) исследовали как применение трех антибиотиков (кларитромицин, амоксицилин и метронидазол) влияет на элиминацию патогенной инфекции у мышей. Для оценки эффективности антибиотиков измеряли количество патогенных (Helicobacter spp.) и симбиотических (E. coli) бактерий в кишечнике животных. Негативное влияние антибактериальной терапии на организм хозяина оценивали по выживаемости животных. Три антибиотика не способствовали устранению Helicobacter spp. у мышей с дефицитом муцина-2. Наряду с неэффективным лечением была отмечена гибель у 60 % животных данной линии. Мыши с нормальной функцией синтеза муцина-2 (C57BL/6J) имели 100 %-е выживание. Животные с нормальной функцией синтеза основного кишечного протеогликана не демонстрировали снижения массы тела. Helicobacter spp. был полностью устранен у этих животных. Таким образом, лечение инфекции Helicobacter spp. антибиотиками у животных с нарушением синтеза муцина-2 не только малоэффективно, но и вызывает гибель животного. Высокая восприимчивость к токсическому действию антибиотиков дает основание для использования мышей с дефицитом муцина-2 в качестве тест-объекта для оценки фармакологической безопасности новых средств антибактериальной терапии.

мыши, кишечное воспаление, муцин-2, антибактериальная терапия

1. Ayres J.S., Trinidad N.J., Vance R.E. Lethal inflammasome activation by a multidrug-resistant pathobiont upon antibiotic disruption of the microbiota. Nat. Med. 2012;18(5):799-806. https://doi.org/10.1038/nm.2729

2. Bergstrom K.S.B., Kissoon-Singh V., Gibson D.L., Ma C., Montero M., Sham H.P., Vallance B.A. Muc2 protects against lethal infectious colitis by disassociating pathogenic and commensal bacteria from the colonic mucosa. PLoS Pathog. 2010;6(5):e1000902. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000902

3. Bulois P., Desreumaux P., Neut C., Da A., Cortot A., Colombel J.F. Infectious agents and Crohn’s disease. Clin. Microbiol. Infect. 1999;5(10):601-604. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.1999.tb00415.x

4. Chin E.Y., Dangler C.A., Fox J.G., Schauer D.B. Helicobacter hepaticus infection triggers inflammatory bowel disease in T cell receptor alphabeta mutant mice. Comparative Med. 2000;50(6):586-594.

5. Ghai O.P., Menon P.S.N., Bhau M.K. Pathogenesis of diarrhea due to Escherichia coli. Indian J. Pediatr. 1980;47(4):311-316. https://doi.org/10.1007/BF02831325

6. Hansson G.C., Johansson M.E.V. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria. Gut. Microbes. 2010;1(1):51-54. https://doi.org/10.4161/gmic.1.1.10470

7. Kamada N., Chen G.Y., Inohara N., Núñez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat. Immunol. 2013;14(7):685690. https://doi.org/10.1038/ni.2608

8. Kerton A., Warden P. Review of successful treatment for Helicobacter species in laboratory mice. Lab. Anim. 2006;40(2):115-122. https://doi.org/10.1258/002367706776319033

9. Martens E.C., Koropatkin N.M., Smith T.J., Gordon J.I. Complex glycan catabolism by the human gut microbiota: The bacteroidetes sus-like paradigm. J. Biol. Chem. 2009;284(37):24673-24677. https://doi.org/10.1074/jbc.R109.022848

10. Martino-Cardona M. del C., Beck S.E., Brayton C., Watson J. Eradication of Helicobacter spp. by using medicated diet in mice deficient in functional natural killer cells and complement factor D. J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2010;49(3):294-299.

11. Monceaux C.P., Testerman T.L., Boktor M., Jordan P., Adegboyega P., Mcgee D.J., Alexander J.S. Helicobacter infection decreases basal colon inflammation, but increases disease activity in experimental IBD. Open J. Gastroenterol. 2013;3:177-189. https://doi.org/10.4236/ojgas.2013.33029

12. Morgan X.C., Tickle T.L., Sokol H., GeversD., Devaney K.L., Ward D.V., Huttenhower C. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol. 2012;13(9):R79. https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-9-r79

13. Nicklas W., Baneux P., Boot R., Decelle T., Deeny A.A., Fumanelli M., Illgen-Wilcke B. Recommendations for the health monitoring of rodent and rabbit colonies in breeding and experimental units. Lab. Anim. 2002;36:20-42.

14. Nicklas W., Deeny A., DiercksP., Gobbi A., Illgen-WilckeB., SeidelinM. FELASA guidelines for the accreditation of health monitoring programs and testing laboratories involved in health monitoring. Lab. Anim. 2010;39(2):43-48. https://doi.org/10.1258/la.2009.009086

15. O’Connor M. Ulcerative Colitis - Treatments, Special Populations and the Future. Publ.: InTech, 2011. https://doi.org/10.5772/2369

16. Pilarczyk-Zurek M., Chmielarczyk A., Gosiewski T., Tomusiak A., Adamski P., Zwolinska-Wcislo M., Strus M. Possible role of Escherichia coli in propagation and perpetuation of chronic inflammation in ulcerative colitis. BMC Gastroenterol. 2013;13(1):61. https://doi.org/10.1186/1471-230X-13-61

17. Rakoff-Nahoum S., Medzhitov R. Regulation of spontaneous intestinal tumorigenesis through the adaptor protein MyD88. Science. 2007;317(5834):124-127. https://doi.org/10.1126/science.1140488

18. Sharp J.M., Vanderford D.A., Chichlowski M., Myles M.H., Hale L.P. Helicobacter infection decreases reproductive performance of IL10deficient mice. Comparative Med. 2008;58(5):447-453.

19. Shomer N.H., Dangler C.A., Marini R.P., Fox J.G. Helicobacter bilis/ Helicobacter rodentium co-infection associated with diarrhea in a colony of SCID mice. Lab. Anim. Sci. 1998;48(5):455-459.

20. Ubeda C., Taur Y., Jenq R.R., Equinda M.J., Son T., Samstein M., Pamer E.G. Vancomycin-resistant Enterococcus domination of intestinal microbiota is enabled by antibiotic treatment in mice and precedes bloodstream invasion in humans. J. Clin. Invest. 2010;120(12):43324341. https://doi.org/10.1172/JCI43918

21. Van der Sluis M., de Koning B.A.E., de Bruijn A.C.J.M., Velcich A., Meijerink J.P.P., van Goudoever J.B., Einerhand A.W.C. Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Gastroenterology. 2006;131(1):117129. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.04.020

22. Wlodarska M., WillingB., Keeney K.M., Menendez A., Bergstrom K.S., Gill N., Finlay B.B. Antibiotic treatment alters the colonic mucus layer and predisposes the host to exacerbated Citrobacter rodentium-induced colitis. Infect. Immun. 2011;79(4):1536-1545. https://doi.org/10.1128/IAI.01104-10