Онтологии в моделировании и анализе больших генетических данных

Для систематизации и эффективного использования огромного объема экспериментальных данных, накопленных в области биоинформатики и биомедицины, необходимы новые подходы, основанные на онтологиях, включая автоматизированные методы семантической интеграции гетерогенных экспериментальных данных, методы создания больших баз знаний и самоинтерпретируемые методы анализа больших разнородных данных на основе глубокого обучения. В статье кратко представлены особенности предметной области (биоинформатика, системная биология, биомедицина), формальные определения понятия онтологии и графов знаний, риведены примеры применения онтологий для семантической интеграции гетерогенных данных и создания больших баз знаний, а также интерпретации результатов глубокого обучения на больших данных. В качестве примера успешного проекта описана база знаний Gene Ontology, которая помимо терминологических знаний и аннотаций генов (GOA) включает модели причинных влияний (GO-CAM). Это делает ее полезной не только для геномной биологии, но и для системной биологии, а также для интерпретации крупномасштабных экспериментальных данных. Обсуждается подход к созданию больших онтологий с использованием шаблонов проектирования на примере онтологии биологических атрибутов (OBA). Здесь большая часть классификации автоматически вычисляется на основе ранее созданных эталонных онтологий с помощью автоматизированного логического вывода, за исключением небольшого числа высокоуровневых понятий. Одной из основных проблем глубокого обучения является отсутствие интерпретируемости, поскольку нейронные сети часто функционируют как «черные ящики», не способные объяснить свои решения. В нашей статье описаны подходы к созданию методов интерпретации моделей глубокого обучения и представлены два примера самообъясняемых моделей глубокого обучения на основе онтологий. Модель Deep GONet, которая интегрирует Gene Ontology в иерархическую архитектуру нейронной сети, где каждый нейрон представляет биологическую функцию. Эксперименты с наборами данных диагностики рака показывают, что Deep GONet легко интерпретируется и обладает высокой производительностью для различения раковых и нераковых образцов. Модель ONN4MST, использующая онтологии биома для отслеживания микробных источников образцов, ниши которых ранее были мало изучены или неизвестны, и обнаружения микробных загрязнителей. ONN4MST может отличать образцы от онтологически близких биомов и, таким образом, предлагает количественный способ охарактеризовать развитие микробного сообщества кишечника человека. Оба примера демонстрируют высокую производительность и интерпретируемость, что делает их ценными инструментами для анализа и интерпретации больших данных в биологии.

1. Adadi A., Berrada M. Peeking inside the Black-Box: a survey on explainable artificial intelligence (XAI). IEEE Access. 2018;6:52138-52160. doi 10.1109/ACCESS.2018.2870052

2. Bergmann F.T., Czauderna T., Dogrusoz U., Rougny A., Drager A., Toure V., Mazein A., Blinov M.L., Luna A. Systems biology graphical notation markup language (SBGNML) version 0.3. J. Integr. Bioinform. 2020;17(2-3):20200016. doi 10.1515/jib-2020-0016

3. Bourgeais V., Zehraoui F., Ben Hamdoune M., Hanczar B. Deep GONet: self-explainable deep neural network based on Gene Ontology for phenotype prediction from gene expression data. BMC Bioinformatics. 2021;22(S10):455. doi 10.1186/s12859-021-04370-7

4. Callahan T.J., Tripodi I.J., Stefanski A.L., Cappelletti L., Taneja S.B., Wyrwa J.M., Casiraghi E., Matentzoglu N.A., Reese J., Silverstein J.C., Hoyt C.T., Boyce R.D., Malec S.A., Unni D.R., Joachimiak M.P., Robinson P.N., Mungall C.J., Cavalleri E., Fontana T., Valentini G., Mesiti M., Gillenwater L.A., Santangelo B., Vasilevsky N.A., Hoehndorf R., Bennett T.D., Ryan P.B., Hripcsak G., Kahn M.G., Bada M., Baumgartner W.A., Hunter L.E. An open source knowledge graph ecosystem for the life sciences. Sci. Data. 2024;11(1):363. doi 10.1038/s41597-024-03171-w

5. Caufield J.H., Putman T., Schaper K., Unni D.R., Hegde H., Callahan T.J., Cappelletti L., Moxon S.A.T., Ravanmehr V., Carbon S., Chan L.E., Cortes K., Shefchek K.A., Elsarboukh G., Balhoff J., Fontana T., Matentzoglu N., Bruskiewich R.M., Thessen A.E., Harris N.L., Munoz-Torres M.C., Haendel M.A., Robinson P.N., Joachimiak M.P., Mungall C.J., Reese J.T. KG-Hub – building and exchanging biological knowledge graphs. Bioinformatics. 2023;39(7): btad418. doi 10.1093/bioinformatics/btad418

6. Chandrasekaran B., Josephson J., Benjamins V. What are ontologies, and why do we need them? IEEE Intell. Syst. Appl. 1999;14(1):20-26. doi 10.1109/5254.747902

7. Cooper L., Jaiswal P. The plant ontology: a tool for plant genomics. In Edwards D. (Ed.) Plant Bioinformatics. Methods in Molecular Biology. Vol. 1374. New York: Humana Press, 2016;89-114. doi 10.1007/978-1-4939-3167-5_5

8. Dececchi T.A., Balhoff J.P., Lapp H., Mabee P.M. Toward synthesizing our knowledge of morphology: using ontologies and machine reasoning to extract presence/absence evolutionary phenotypes across studies. Syst. Biol. 2015;64(6):936-952. doi 10.1093/sysbio/syv031

9. Diehl A.D., Meehan T.F., Bradford Y.M., Brush M.H., Dahdul W.M., Dougall D.S., He Y., Osumi-Sutherland D., Ruttenberg A., Sarntivijai S., Van Slyke C.E., Vasilevsky N.A., Haendel M.A., Blake J.A., Mungall C.J. The Cell Ontology 2016: enhanced content, modularization, and ontology interoperability. J. Biomed. Semantics. 2016; 7(1):44. doi 10.1186/s13326-016-0088-7

10. Gkoutos G.V., Schofield P.N., Hoehndorf R. The anatomy of phenotype ontologies: principles, properties and applications. Brief Bioinform. 2018;19(5):1008-1021. doi 10.1093/bib/bbx035

11. Gupta M., Cotter A., Pfeifer J., Voevodski K., Canini K., Mangylov A., Moczydlowski W., van Esbroeck A. Monotonic calibrated interpolated look-up tables. J. Mach. Learn. Res. 2016;17:1-47

12. Hastings J., Owen G., Dekker A., Ennis M., Kale N., Muthukrishnan V., Turner S., Swainston N., Mendes P., Steinbeck C. ChEBI in 2016: improved services and an expanding collection of metabolites. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D1214-D1219. doi 10.1093/nar/gkv1031

13. Huntley R.P., Sawford T., Mutowo-Meullenet P., Shypitsyna A., Bonilla C., Martin M.J., O’Donovan C. The GOA database: Gene Ontology annotation updates for 2015. Nucleic Acids Res. 2015; 43(D1):D1057-D1063. doi 10.1093/nar/gku1113

14. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Syst. Biol. 2015;9(Suppl.2):S2. doi 10.1186/1752-0509-9-S2-S2

15. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the ANDSystem tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019;20(Suppl.1):34. doi 10.1186/s12859-018-2567-6

16. Li Y., Huang C., Ding L., Li Z., Pan Y., Gao X. Deep learning in bioinformatics: introduction, application, and perspective in big data era. Methods. 2019;166:4-21. doi 10.1016/j.ymeth.2019.04.008

17. Livingston K.M., Bada M., Baumgartner W.A., Hunter L.E. KaBOB: ontology-based semantic integration of biomedical databases. BMC Bioinformatics. 2015;16(1):126. doi 10.1186/s12859-015-0559-3

18. Lobentanzer S., Aloy P., Baumbach J., Bohar B., Carey V.J., Charoentong P., Danhauser K., Doğan T., Dreo J., Dunham I., Farr E., Fernandez-Torras A., Gyori B.M., Hartung M., Hoyt C.T., Klein C., Korcsmaros T., Maier A., Mann M., Ochoa D., Pareja-Lorente E., Popp F., Preusse M., Probul N., Schwikowski B., Sen B., Strauss M.T., Turei D., Ulusoy E., Waltemath D., Wodke J.A.H., Saez-Rodriguez J. Democratizing knowledge representation with BioCypher. Nat. Biotechnol. 2023;41(8):1056-1059. doi 10.1038/s41587-023-01848-y

19. Lou Y., Caruana R., Gehrke J., Hooker G. Accurate intelligible models with pairwise interactions. In: Proceedings of the 19th ACM SIGKDD international conference on Knowledge discovery and data mining. New York: Assoc. for Computing Machinery, 2013;623-631. doi 10.1145/2487575.2487579

20. Mungall C.J., Torniai C., Gkoutos G.V., Lewis S.E., Haendel M.A. Uberon, an integrative multi-species anatomy ontology. Genome Biol. 2012;13(1):R5. doi 10.1186/gb-2012-13-1-r5

21. Osumi-Sutherland D., Courtot M., Balhoff J., Mungall C. Dead simple OWL design patterns. J. Biomed. Semant. 2017;8:18. doi 10.1186/s13326-017-0126-0

22. Podkolodnyy N.L., Ignatyeva E.V., Podkolodnaya O.A., Kolchanov N.A. Information support of research on transcriptional regulatory mechanisms: an ontological approach. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2012; 16(4/1):742-755 (in Russian)

23. Podkolodnyy N.L., Podkolodnaya O.A. Ontologies in bioinformatics and systems biology. Russ. J. Genet. Appl. Res. 2016;6(7):749-758. doi 10.1134/S2079059716070091

24. Qaiser A., Ghulam S. Bioinformatics and big data analytics in genomic research. Med. Pap. 2023;3(1):165-179. doi 10.31219/osf.io/5grpc

25. Santos A., Colaço A.R., Nielsen A.B., Niu L., Strauss M., Geyer P.E., Coscia F., Albrechtsen N.J.W., Mundt F., Jensen L.J., Mann M. A knowledge graph to interpret clinical proteomics data. Nat. Biotechnol. 2022;40(5):692-702. doi 10.1038/s41587-021-01145-6

26. Sapoval N., Aghazadeh A., Nute M.G., Antunes D.A., Balaji A., Baraniuk R., Barberan C.J., Dannenfelser R., Dun C., Edrisi M., Elworth R.A.L., Kille B., Kyrillidis A., Nakhleh L., Wolfe C.R., Yan Z., Yao V., Treangen T.J. Current progress and open challenges for applying deep learning across the biosciences. Nat. Commun. 2022;13(1):1728. doi 10.1038/s41467-022-29268-7

27. Slater L.T., Gkoutos G.V., Hoehndorf R. Towards semantic interoperability: finding and repairing hidden contradictions in biomedical ontologies. BMC Med. Inform. Decis. Mak. 2020;20(Suppl.10):311. doi 10.1186/s12911-020-01336-2

28. Smith B., Ceusters W., Klagges B., Kohler J., Kumar A., Lomax J., Mungall C., Neuhaus F., Rector A.L., Rosse C. Relations in biomedical ontologies. Genome Biol. 2005;6(5):R46. doi 10.1186/gb-2005-6-5-r46

29. Stefancsik R., Balhoff J.P., Balk M.A., Ball R.L., Bello S.M., Caron A.R., Chesler E.J., de Souza V., Gehrke S., Haendel M., Harris L.W., Harris N.L., Ibrahim A., Koehler S., Matentzoglu N., McMurry J.A., Mungall C.J., Munoz-Torres M.C., Putman T., Robinson P., Smedley D., Sollis E., Thessen A.E., Vasilevsky N., Walton D.O., Osumi-Sutherland D. The Ontology of Biological Attributes (OBA)-computational traits for the life sciences. Mamm. Genome. 2023;34(3):364-378. doi 10.1007/s00335-023-09992-1

30. Stephens Z.D., Lee S.Y., Faghri F., Campbell R.H., Zhai C., Efron M.J., Iyer R., Schatz M.C., Sinha S., Robinson G.E. Big Data: astronomical or genomical? PLoS Biol. 2015;13(7):e1002195. doi 10.1371/journal.pbio.1002195

31. Thomas P.D., Hill D.P., Mi H., Osumi-Sutherland D., Van Auken K., Carbon S., Balhoff J.P., Albou L.-P., Good B., Gaudet P., Lewis S.E., Mungall C.J. Gene Ontology Causal Activity Modeling (GO-CAM) moves beyond GO annotations to structured descriptions of biological functions and systems. Nat. Genet. 2019;51(10):1429-1433. doi 10.1038/s41588-019-0500-1

32. Wood E.C., Glen A.K., Kvarfordt L.G., Womack F., Acevedo L., Yoon T.S., Ma C., Flores V., Sinha M., Chodpathumwan Y., Termehchy A., Roach J.C., Mendoza L., Hoffman A.S., Deutsch E.W., Koslicki D., Ramsey S.A. RTX-KG2: a system for building a semantically standardized knowledge graph for translational biomedicine. BMC Bioinformatics. 2022;23(1):400. doi 10.1186/s12859-022-04932-3

33. Zha Y., Ning K. Ontology-aware neural network: a general framework for pattern mining from microbiome data. Brief. Bioinform. 2022; 23(2):bbac005. doi 10.1093/bib/bbac005