База данных о генах и белках, ассоциированных с нарушениями метаболизма глюкозы (GlucoGenes^®): описание и возможности применения в биоинформатических исследованиях

Данные в области генетики и молекулярной биологии сахарного диабета стремительно накапливаются. Это ставит задачу создания исследовательских инструментов для быстрого поиска, структурирования и анализа информации в этой области. Мы разработали базу данных о генах и белках человека, ассоциированных с высоким уровнем глюкозы (гипергликемией), низким уровнем глюкозы (гипогликемией) и обоими нарушениями. Сведения были собраны с помощью текст-майнинга научных публикаций, проиндексированных в PubMed и PubMed Central, и анализа генных сетей гипергликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии, выполненного с помощью биоинформатической системы ANDSystems. Созданный ресурс (GlucoGenes^®) доступен по адресу: https://glucogenes.sysbio.ru/genes/main. Ресурс предоставляет информацию о генах и белках, связанных с риском развития гипергликемии и гипогликемии; регуляторных молекулах с гипергликемической и антигипергликемической активностью; генах, экспрессия которых повышается при высоком и/или низком уровне глюкозы; генах, экспрессия которых снижается при высоком и/или низком уровне глюкозы, а также о молекулах, связанных с нарушениями метаболизма глюкозы иным образом. На основе ресурса проведен эволюционный анализ генов, ассоциированных с нарушениями метаболизма глюкозы. Результаты анализа выявили значительное увеличение (до 40 %) доли генов, имеющих филостратиграфический индекс (phylostratigraphy age index, PAI), соответствующий времени происхождения многоклеточных организмов. Анализ консервативности последовательностей белков по индексу дивергенции (divergency index, DI) показал, что большинство соответствующих генов высококонсервативны (DI < 0.6) или консервативны (DI < 1). При анализе однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в проксимальных районах промоторов, влияющих на сродство ТАТА-связывающего белка, в базе данных GlucoGenes^® найден 181 SNPмаркер, который может снижать (45 SNP-маркеров) или повышать (136 SNР-маркеров) экспрессию 52 генов. Мы полагаем, что разработанный ресурс станет полезным инструментом для дальнейших исследований в области молекулярной биологии диабета.

1. Ceriello A., Monnier L., Owens D. Glycaemic variability in diabetes: clinical and therapeutic implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):221-230. doi 10.1016/S2213-8587(18)30136-0

2. Chung W.K., Erion K., Florez J.C., Hattersley A.T., Hivert M.F., Lee C.G., McCarthy M.I., Nolan J.J., Norris J.M., Pearson E.R., Philipson L., McElvaine A.T., Cefalu W.T., Rich S.S., Franks P.W. Precision medicine in diabetes: a Consensus Report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020;63(9):1671-1693. doi 10.1007/s00125-020-05181-w

3. Day I.N. dbSNP in the detail and copy number complexities. Hum. Mutat. 2010;31(1):2-4. doi 10.1002/humu.21149

4. Dhawan P., Vasishta S., Balakrishnan A., Joshi M.B. Mechanistic insights into glucose induced vascular epigenetic reprogramming in type 2 diabetes. Life Sci. 2022;298:120490. doi 10.1016/j.lfs.2022.120490

5. Domazet-Lošo T., Tautz D. A phylogenetically based transcriptome age index mirrors ontogenetic divergence patterns. Nature. 2010; 468(7325):815-819. doi 10.1038/nature09632

6. Filonov S.V., Podkolodnyy N.L., Podkolodnaya O.A., Tverdokhleb N.N., Ponomarenko P.M., Rasskazov D.A., Bogomolov A.G., Ponomarenko M.P. Human_SNP_TATAdb: a database of SNPs that statistically significantly change the affinity of the TATA-binding protein to human gene promoters: genome-wide analysis and use cases. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2023;27(7):728-736. doi 10.18699/VJGB-23-85

7. Hall E., Dekker Nitert M., Volkov P., Malmgren S., Mulder H., Bacos K., Ling C. The effects of high glucose exposure on global gene expression and DNA methylation in human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol. 2018;472:57-67. doi 10.1016/j.mce.2017.11.019

8. Hanefeld M., Frier B.M., Pistrosch F. Hypoglycemia and cardiovascular risk: is there a major link? Diabetes Care. 2016;39(S.2):S205-S209. doi 10.2337/dcS15-3014

9. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th ed. Brussels, 2021

10. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Syst. Biol. 2015;9(S2):S2. doi 10.1186/1752-0509-9-S2-S2

11. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the ANDSystem tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019;20(1):34. doi 10.1186/s12859-018-2567-6

12. Kanehisa M., Sato Y., Kawashima M., Furumichi M., Tanabe M. KEGG as a reference resource for gene and protein annotation. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D457-D462. doi 10.1093/nar/gkv1070

13. Klimontov V.V., Berikov V.B., Saik O.V. Artificial intelligence in diabetology. Sakharnyi Diabet = Diabetes Mellitus. 2021a;24(2):156-166. doi 10.14341/DM12665 (in Russian)

14. Klimontov V.V., Saik O.V., Korbut A.I. Glucose variability: How does it work? Int. J. Mol. Sci. 2021b;22(15):7783. doi 10.3390/ijms22157783

15. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2013;17(4/2): 833-850 (in Russian)

16. Landrum M.J., Lee J.M., Riley G.R., Jang W., Rubinstein W.S., Church D.M., Maglott D.R. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42:D980-D985. doi 10.1093/nar/gkt1113

17. Langenberg C., Lotta L.A. Genomic insights into the causes of type 2 diabetes. Lancet. 2018;391(10138):2463-2474. doi 10.1016/S0140-6736(18)31132-2

18. Li Y., Liang R., Sun M., Li Z., Sheng H., Wang J., Xu P., Liu S., Yang W., Lu B., Zhang S., Shan C. AMPK-dependent phosphorylation of HDAC8 triggers PGM1 expression to promote lung cancer cell survival under glucose starvation. Cancer Lett. 2020;478:82-92. doi 10.1016/j.canlet.2020.03.007

19. Lyssenko V., Vaag A. Genetics of diabetes-associated microvascular complications. Diabetologia. 2023;66(9):1601-1613. doi 10.1007/s00125-023-05964-x

20. Maloof A.C., Porter S.M., Moore J.L., Dudás F.Ö., Bowring S.A., Higgins J.A., Fike D.A., Eddy M.P. The earliest Cambrian record of animals and ocean geochemical change. Geol. Soc. Am. Bull. 2010; 122(11-12):1731-1774. doi 10.1130/B30346.1

21. Mustafin Z.S., Lashin S.A., Matushkin Yu.G. Phylostratigraphic analysis of gene networks of human diseases. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2021; 25(1):46-56. doi 10.18699/VJ21.006

22. Nielsen J. Systems biology of metabolism: A driver for developing personalized and precision medicine. Cell Metab. 2017:25(3):572-579. doi 10.1016/j.cmet.2017.02.002

23. Orlov Y.L., Anashkina A.A., Klimontov V.V., Baranova A.V. Medical genetics, genomics and bioinformatics aid in understanding molecular mechanisms of human diseases. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(18): 9962. doi 10.3390/ijms22189962

24. Putra S.E.D., Martriano Humardani F., Antonius Y., Jonathan J., Thalia Mulyanata L. Epigenetics of Diabetes: A bioinformatic approach. Clin. Chim. Acta. 2024;557:117856. doi 10.1016/j.cca.2024.117856

25. Rehni A.K., Dave K.R. Impact of hypoglycemia on brain metabolism during diabetes. Mol. Neurobiol. 2018;55(12):9075-9088. doi 10.1007/s12035-018-1044-6

26. Saik O.V., Klimontov V.V. Bioinformatic reconstruction and analysis of gene networks related to glucose variability in diabetes and its complications. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(22):8691. doi 10.3390/ijms21228691

27. Saik O.V., Klimontov V.V. Hypoglycemia, vascular disease and cognitive dysfunction in diabetes: insights from text mining-based reconstruction and bioinformatics analysis of the gene networks. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(22):12419. doi 10.3390/ijms22222212419

28. Saik O.V., Klimontov V.V. Gene networks of hyperglycemia, diabetic complications, and human proteins targeted by SARS-CoV-2: what is the molecular basis for comorbidity? Int. J. Mol. Sci. 2022;23:7247. doi 10.3390/ijms23137247

29. Sasaki T., Kuroko M., Sekine S., Matsui S., Kikuchi O., Susanti V.Y., Kobayashi M., Tanaka Y., Yuasa T., Kitamura T. Overexpression of insulin receptor partially improves obese and diabetic phenotypes in db/db mice. Endocr. J. 2015;62(9):787-796. doi 10.1507/endocrj.ej15-0255

30. Shojima N., Yamauchi T. Progress in genetics of type 2 diabetes and diabetic complications. J. Diabetes Investig. 2023;14(4):503-515. doi 10.1111/jdi.13970

31. Vaulont S., Vasseur-Cognet M., Kahn A. Glucose regulation of gene transcription. J. Biol. Chem. 2000;275(41):31555-31558. doi 10.1074/jbc.R000016200

32. Vega M.E., Finlay J., Vasishtha M., Schwarzbauer J.E. Elevated glucose alters global gene expression and tenascin-C alternative splicing in mesangial cells. Matrix Biol. Plus. 2020;8:100048. doi 10.1016/j.mbplus.2020.100048

33. Yang Z. PAML 4: Phylogenetic analysis by maximum likelihood. Mol. Biol. Evol. 2007;24(8):1586-1591. doi 10.1093/molbev/msm088

34. Wilmot E.G., Choudhary P., Leelarathna L., Baxter M. Glycaemic variability: The under-recognized therapeutic target in type 1 diabetes care. Diabetes Obes. Metab. 2019;21(12):2599-2608. doi 10.1111/dom.13842

35. Zhang S., Ke Z., Yang C., Zhou P., Jiang H., Chen L., Li Y., Li Q. High glucose causes distinct expression patterns of primary human skin cells by RNA sequencing. Front. Endocrinol. 2021;12:603645. doi 10.3389/fendo.2021.603645

36. Zhang Q., Xiao X., Zheng J., Li M., Yu M., Ping F., Wang T., Wang X. DNA methylation regulates pancreatic gene expression and links maternal high-fat diet to the offspring glucose metabolism. J. Nutr. Biochem. 2024;123:109490. doi 10.1016/j.jnutbio.2023.109490