Белки теплового шока в фолдинге и реактивации белков

   В процессе жизнедеятельности в каждой клетке происходят синтез новых белков и удаление старых, денатурированных белков и нерастворимых белковых агрегатов. В поддержании протеостаза значительную роль играют шапероны, которые участвуют в придании правильной конформации (фолдинге) многих белков и способствуют деградации денатурированных или неправильно свернутых белков посредством про теаз или аутофагии. Несмотря на то что фолдинг белков – довольно точный процесс, с возрастом и под воздействием стресса накапливаются ошибки, приводящие к образованию нерастворимых белковых агрегатов, которые могут вызывать различные патологии. Воздействие стрессовых факторов, таких как повышенная температура и изменение кислотности среды, также может способствовать изменению нативной конформации белков, в результате чего они могут не только терять выполняемые в норме функции, но и приобретать новые цитотоксические свойства. В связи с увеличением средней продолжительности жизни человека в мире отмечается рост протеинопатий – заболеваний, связанных с нарушением протеостаза, к которым относятся, например, болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона; поэтому выявление механизмов, препятствующих накоплению и способствующих удалению цитотоксичных агрегатов, стало актуальной задачей. Белки теплового шока (heat shock proteins, HSP) – молекулярные шапероны, принимающие участие как в придании правильной конформации вновь синтезированным белкам, так и в рефолдинге денатурированных белков с их последующей реактивацией. HSP разнообразны по структуре и выполняемым функциям и встречаются у всех изученных про- и эукариотических организмов. HSP синтезируются в клетке постоянно. Выработка множества из них многократно усиливается при стрессах, включая тепловой (за что они и получили свое название) и метаболический стресс, возникающий из-за повышения количества неправильно свернутых белков. В настоящем обзоре описаны механизмы действия и функции представителей пяти семейств HSP в фолдинге и реактивации белков.

1. Avellaneda M.J., Franke K.B., Sunderlikova V., Bukau B., Mogk A., Tans S.J. Processive extrusion of polypeptide loops by a Hsp100 disaggregase. Nature. 2020;578(7794):317-320. doi: 10.1038/s41586-020-1964-y

2. Bar-Lavan Y., Shemesh N., Ben-Zvi A. Chaperone families and interactions in metazoa. Essays Biochem. 2016;60(2):237-253. doi: 10.1042/EBC20160004

3. Brocchieri L., Conway de Macario E., Macario A.J. Hsp70 genes in the human genome: conservation and differentiation patterns predict a wide array of overlapping and specialized functions. BMC Evol Biol. 2008;8(1):19. doi 10.1186/1471-2148-8-19

4. Clare D.K., Vasishtan D., Stagg S., Quispe J., Farr G.W., Topf M., Horwich A.L., Saibil H.R. ATP-triggered conformational changes de lineate substrate-binding and -folding mechanics of the GroEL cha peronin. Cell. 2012;149(1):113-123. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.047

5. Duran E.C., Weaver C.L., Lucius A.L. Comparative analysis of the structure and function of AAA+ motors ClpA, ClpB, and Hsp104: common threads and disparate functions. Front Mol Biosci. 2017; 4:54. doi: 10.3389/fmolb.2017.00054

6. Ellis J. Proteins as molecular chaperones. Nature. 1987;328(6129): 378-379. doi: 10.1038/328378a0

7. Fan F., Duan Y., Yang F., Trexler C., Wang H., Huang L., Li Y., Tang H., Wang G., Fang X., Liu J., Jia N., Chen J., Ouyang K. Deletion of heat shock protein 60 in adult mouse cardiomyocytes perturbs mitochondrial protein homeostasis and causes heart failure. Cell Death Differ. 2020;27(2):587-600. doi: 10.1038/s41418-019-0374-x

8. Feder M.E., Hofmann G.E. Heat-shock proteins, molecular chapero nes, and the stress response: evolutionary and ecological physiology. Annu Rev Physiol. 1999;61(1):243-282. doi: 10.1146/annurev.physiol.61.1.243

9. Fu X. Insights into how small heat shock proteins bind a great diversity of substrate proteins: a super-transformer model. In: Tanguay R.M., Hightower L.E. (Eds) The Big Book on Small Heat Shock Proteins. Cham: Springer Int. Pub., 2015;107-117. doi: 10.1007/978-3-319-16077-1_4

10. Hayer-Hartl M. From chaperonins to Rubisco assembly and metabolic repair. Protein Sci. 2017;26(12):2324-2333. doi: 10.1002/pro.3309

11. Hemmingsen S.M. What is a chaperonin? Nature. 1992;357(6380): 650-650. doi: 10.1038/357650b0

12. Hodson S., Marshall J.J.T., Burston S.G. Mapping the road to recovery: the ClpB/Hsp104 molecular chaperone. J Struct Biol. 2012;179(2): 161-171. doi: 10.1016/j.jsb.2012.05.015

13. Horwich A.L. Protein folding in the cell: an inside story. Nat Med. 2011;17(10):1211-1216. doi: 10.1038/nm.2468

14. Jolly C., Morimoto R.I. Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death. J Natl Cancer Inst. 2000;92(19):1564-1572. doi: 10.1093/jnci/92.19.1564

15. Kakkar V., Meister-Broekema M., Minoia M., Carra S., Kampinga H.H. Barcoding heat shock proteins to human diseases: looking beyond the heat shock response. Dis Model Mech. 2014;7(4):421-434. doi: 10.1242/dmm.014563

16. Kampinga H.H., Hageman J., Vos M.J., Kubota H., Tanguay R.M., Bruford E.A., Cheetham M.E., Chen B., Hightower L.E. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins. Cell Stress Chaperones. 2009;14(1):105-111. doi: 10.1007/s12192-008-0068-7

17. Koumoto Y., Shimada T., Kondo M., Hara-Nishimura I., Nishimura M. Chloroplasts have a novel Cpn10 in addition to Cpn20 as co-chaperonins in Arabidopsis thaliana. J Biol Chem. 2001;276(32): 29688-29694. doi: 10.1074/jbc.M102330200

18. Kumar C.M.S., Mande S.C., Mahajan G. Multiple chaperonins in bacteria-novel functions and non-canonical behaviors. Cell Stress Chaperones. 2015;20(4):555-574. doi: 10.1007/s12192-015-0598-8

19. Larburu N., Adams C.J., Chen C.-S., Nowak P.R., Ali M.M.U. Mechanism of Hsp70 specialized interactions in protein translocation and the unfolded protein response. Open Biol. 2020;10(8):200089. doi: 10.1098/rsob.200089

20. Li J., Buchner J. Structure, function and regulation of the Hsp90 machinery. Biomed J. 2013;36(3):106-117. doi: 10.4103/2319-4170.113230

21. Lindquist S. The heat-shock response. Annu Rev Biochem. 1986;55(1): 1151-1191. doi: 10.1146/annurev.bi.55.070186.005443

22. Lopez T., Dalton K., Frydman J. The mechanism and function of group II chaperonins. J Mol Biol. 2015;427(18):2919-2930. doi: 10.1016/j.jmb.2015.04.013

23. Macario A.J.L., Grippo T.M., de Macario E.C. Genetic disorders involving molecular-chaperone genes: a perspective. Genet Med. 2005;7(1):3-12. doi: 10.1097/01.GIM.0000151351.11876.C3

24. Mogk A., Kummer E., Bukau B. Cooperation of Hsp70 and Hsp100 chaperone machines in protein disaggregation. Front Mol Biosci. 2015;2:22. doi: 10.3389/fmolb.2015.00022

25. Mogk A., Ruger-Herreros C., Bukau B. Cellular functions and mechanisms of action of small heat shock proteins. Annu Rev Microbiol. 2019;73(1):89-110. doi: 10.1146/annurev-micro-020518-115515

26. Mokry D.Z., Abrahão J., Ramos C.H.I. Disaggregases, molecular chaperones that resolubilize protein aggregates. An Acad Bras Cienc. 2015;87(2 suppl):1273-1292. doi: 10.1590/0001-3765201520140671

27. Paul A., Rao S., Mathur S. The α-crystallin domain containing genes: identification, phylogeny and expression profiling in abiotic stress, phytohormone response and development in tomato (Solanum lyco persicum). Front Plant Sci. 2016;7:426. doi: 10.3389/fpls.2016.00426

28. Radons J. The human HSP70 family of chaperones: where do we stand? Cell Stress Chaperones. 2016;21(3):379-404. doi: 10.1007/s12192-016-0676-6

29. Rosenzweig R., Nillegoda N.B., Mayer M.P., Bukau B. The Hsp70 chaperone network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(11):665-680. doi: 10.1038/s41580-019-0133-3

30. Saibil H. Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(10):630-642. doi: 10.1038/nrm3658

31. Saji H., Iizuka R., Yoshida T., Abe T., Kidokoro S., Ishii N., Yohda M. Role of the IXI/V motif in oligomer assembly and function of StHsp14.0, a small heat shock protein from the acidothermophilic archaeon, Sulfolobus tokodaii strain 7. Proteins Struct Funct Bioin form. 2008;71(2):771-782. doi: 10.1002/prot.21762

32. Sarkar S., Singh M.D., Yadav R., Arunkumar K.P., Pittman G.W. Heat shock proteins: molecules with assorted functions. Front Biol (Beijing). 2011;6(4):312. doi: 10.1007/s11515-011-1080-3

33. Sørensen J.G., Kristensen T.N., Loeschcke V. The evolutionary and ecological role of heat shock proteins. Ecol Lett. 2003;6(11):1025-1037. doi: 10.1046/j.1461-0248.2003.00528

34. Tower J. Heat shock proteins and Drosophila aging. Exp Gerontol. 2011;46(5):355-362. doi: 10.1016/j.exger.2010.09.002

35. van Leeuwen F.W., Kampinga H.H. Heat shock proteins and protein quality control in Alzheimer’s disease. In: Wolfe M.S. (Ed.) The Molecular and Cellular Basis of Neurodegenerative Diseases. Academic Press, 2018;269-298. doi: 10.1016/B978-0-12-811304-2.00010-9

36. Xiao C., Hull D., Qiu S., Yeung J., Zheng J., Barwell T., Robertson R.M., Seroude L. Expression of heat shock protein 70 is insufficient to extend Drosophila melanogaster longevity. G3 (Bethesda). 2019;9(12):4197-4207. doi: 10.1534/g3.119.400782

37. Zhang S., Zhou H., Yu F., Bai C., Zhao Q., He J., Liu C. Structural insight into the cooperation of chloroplast chaperonin subunits. BMC Biol. 2016;14(1):29. doi: 10.1186/s12915-016-0251-8

38. Żwirowski S., Kłosowska A., Obuchowski I., Nillegoda N.B., Piróg A., Ziętkiewicz S., Bukau B., Mogk A., Liberek K. Hsp70 displaces small heat shock proteins from aggregates to initiate protein refolding. EMBO J. 2017;36(6):783-796. doi: 10.15252/embj.201593378