Особенности полиморфизма генов толл-лайк рецепторов (TLR-2, TLR-3, TLR-4 и TLR-6) при открытоугольной глаукоме

   Современные исследования показывают, что в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) важную роль играет врожденный иммунитет. Выявлено повышение содержания толл-лайк рецепторов (TLR) в глаукоматозной сетчатке глаза человека. TLR могут модулировать иммунный ответ при глаукоме, обеспечивают раннее распознавание повреждающих агентов, активацию сигнальных путей и эффекторных механизмов системы неспецифической иммунной защиты, направленных на восстановление гомеостаза. Полиморфизм кодирующих TLR генов влияет на аминокислотную структуру рецепторов, приводя к изменению лигандсвязывающей и корецепторной функции, транспортировку и передачу сигналов.

   Целью работы был анализ ассоциированности полиморфизма генов TLR2 (rs5743708), TLR3 (rs3775291), TLR4 (rs4986790, rs4986791), TLR6 (rs5743810) с первичной открытоугольной глаукомой у пациентов Западной Сибири.

   Обследовано 99 пациентов (52 мужчины и 47 женщин) с диагнозом первичной открытоугольной глаукомы. Группу сравнения составили 100 человек (81 женщина и 19 мужчин). Полиморфизм генов TLR2 (rs5743708), TLR3 (rs3775291), TLR4 (rs4986790, rs4986791), TLR6 (rs5743810) анализировали методом РТ-ПЦР с использованием коммерческих тест-систем с интеркалирующим красителем Syber Green (Lytex, Россия). Статистический анализ проводился с использованием программного пакета SPSS 23.0 и Arlequin 3.5.2.2. Показано, что распределение полиморфных маркеров в группе пациентов и в контрольной группе соответствовало равновесию Харди–Вайнберга. Их частоты между двумя анализируемыми группами достоверно не различались. Частота TLR2-753 ArgArg:TLR6-249 ProPro была повышена в группе пациентов с ПОУГ. Выявлено неравновесное сцепление между двумя полиморфными позициям гена TLR4. Кроме того, выявлено нарушение равновесия между парами генов TLR2-TLR6 для группы с глаукомой и контрольной группы. Повышение определенных генотипов в группе пациентов относительно контрольной группы может косвенно свидетельствовать об участии инфекционных факторов в инициации ПОУГ. Однако связь полиморфизма TLR генов, несмотря на доказанную значимость участия их белковых продуктов в патогенезе глаукомы, требует дополнительных исследований с учетом этнических особенностей пациентов и межгенных взаимодействий для лучшего понимания сложных механизмов развития заболевания. Это поможет проводить раннюю диагностику и разрабатывать необходимую терапевтическую стратегию.

1. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol. 2001;2:675-680. doi: 10.1038/90609

2. Arbour N.C., Lorenz E., Schutte B.C., Zabner J., Kline J.N., Jones M., Frees K., Watt J.L., Schwartz D.A. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet. 2000; 25(2):187-191. doi: 10.1038/76048

3. Basavarajappa D., Galindo-Romero C., Gupta V., Agudo-Barriuso M., Gupta V.B., Graham S.L., Chitranshi N. Signalling pathways and cell death mechanisms in glaucoma: insights into the molecular pathophysiology. Mol Aspects Med. 2023;94:101216. doi: 10.1016/j.mam.2023.101216

4. Baudouin C., Kolko M., Melik-Parsadaniantz S., Messmer E.M. Inflam mation in glaucoma: from the back to the front of the eye, and beyond. Prog Retin Eye Res. 2021;83:100916. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100916

5. Chaiwiang N., Poyomtip T. The association of toll-like receptor 4 gene polymorphisms with primary open angle glaucoma susceptibility: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(4):BSR20190029. doi: 10.1042/BSR20190029

6. Guimarãesa L.O., Bajayb M.M., Monteiroa E.F., Wunderlichc G., Santosd S.E., Kirchgattera K. Genetic ancestry effects on the distribution of toll-like receptors (TLRs) gene polymorphisms in a population of the Atlantic Forest, São Paulo, Brazil. Hum Immunol. 2018; 79(2):101-108. doi: 10.1016/j.humimm.2017.11.007

7. Hamann L., Koch A., Sur S., Hoefer N., Glaeser C., Schulz S., Gross M., Franke A., Nöthlings U., Zacharowski K., Schumann R.R. Association of a common TLR-6 polymorphism with coronary artery disease – implications for healthy ageing? Immun Ageing. 2013;10(1):43. doi: 10.1186/1742-4933-10-43

8. Hauser M.A., Allingham R.R., Linkroum K., Wang J., LaRocque-Abramson K., Figueiredo D., Santiago-Turla C., del Bono E.A., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Wiggs J.L. Distribution of WDR36 DNA sequence variants in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(6):2542-2546. doi: 10.1167/iovs.05-1476

9. Jahantigh D., Salimi S., Alavi-Naini R., Emamdadi A., Osquee H.O., Mashhadi F.F. Association between TLR4 and TLR9 gene polymorphisms with development of pulmonary tuberculosis in Zahedan, Southeastern Iran. Sci World J. 2013;2013:534053. doi: 10.1155/2013/534053

10. Jiang D., Ma G., Yang R., Li K., Fang M. Bayesian model selection for multiple QTLs mapping combining linkage disequilibrium and linkage. Genet Res. 2014;96:e10. doi: 10.1017/S0016672314000135

11. Kania K.D., Haręża D., Wilczyński J.R., Wilczyński M., Jarych D., Malinowski A., Paradowska E. The Toll-like receptor 4 polymorphism Asp299Gly is associated with an increased risk of ovarian cancer. Cells. 2022;11(19):3137. doi: 10.3390/cells11193137

12. Lin Z., Huang S., Sun J., Xie B., Zhong Y. Associations between TLR4 polymorphisms and open angle glaucoma: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2019;2019:6707650. doi: 10.1155/2019/6707650

13. Liu K., Wenling H., Jun Z., Yingxia Z., Hongbo C. Association of WDR36 polymorphisms with primary open angle glaucoma. A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96: e7291. doi: 10.1097/MD.0000000000007291

14. Luo C., Yang X., Kain A.D., Powell D.W., Kuehn M.H., Tezel G. Glaucomatous tissue stress and the regulation of immune response through glial Toll-like receptor signaling. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(11):5697-5707. doi: 10.1167/iovs.10-5407

15. Ma L., Tang F., Chu W., Young A., Brelen M., Pang C., Chen L. Association of toll-like receptor 3 polymorphism rs3775291 with age-related macular degeneration : a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:19718. doi: 10.1038/srep19718

16. Macedo A.B., Novis C.L., Bosque A. Targeting cellular and tissue HIV reservoirs with Toll-like receptor agonists. Front Immunol. 2019;10: 2450. doi: 10.3389/fimmu.2019.02450

17. Meer E., Aleman T.S., Ross A.G. WDR36-associated neurodegeneration: a case report highlights possible mechanisms of normal tension glaucoma. Genes. 2021;12:1624. doi: 10.3390/genes12101624

18. Mulfaul K., Ozaki E., Fernando N., Brennan K., Chirco K., Connolly E., Greene C., Maminishkis A., Salomon R., Linetsky M., Natoli R., Mullins R., Campbell M., Doyle S. Toll-like receptor 2 facilitates oxidative damage-induced retinal degeneration. Cell Rep. 2020;30(7):2209-2224.е5. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.064

19. Nakamura J., Meguro A., Ota M., Nomura E., Nishide T., Kashiwagi K., Mabuchi F., Iijima H., Kawase K., Yamamoto T., Nakamura M., Negi A., Sagara T., Nishida T., Inatani M., Tanihara H., Aihara M., Araie M., Fukuchi T., Abe H., Higashide T., Sugiyama K., Kanamoto T., Kiuchi Y., Iwase A., Ohno S., Inoko H., Mizuki N. Association of toll-like receptor 2 gene polymorphisms with normal tension glaucoma. Mol Vis. 2009;15:2905-2910

20. Narkevich A.N., Vinogradov K.A., Grjibovski A.M. Multiple comparisons in biomedical research: the problem and its solutions. Ekologiya Cheloveka = Human Ecology. 2020;27(10):55-64. doi: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64 (in Russian)

21. Ranjith-Kumar C.T., Miller W., Sun J., Xiong J., Santos J., Yarbrough I., Lamb R.J., Mills J., Duffy K., Hoose S., Cunningham M., Holzenburg A., Mbow M., Sarisky R., Kao C. Effects of single nucleotide polymorphisms on Toll-like receptor 3 activity and expression in cultured cells. J Biol Chem. 2007;282(24):17696-17705. doi: 10.1074/jbc.M700209200

22. Sameer A.S., Nissar S. Toll-like receptors (TLRs): structure, functions, signaling, and role of their polymorphisms in colorectal cancer susceptibility. Biomed Res Int. 2021;2021:1157023. doi: 10.1155/2021/1157023

23. Semlali A., Almutairi M., Rouabhia M., Reddy Parine N., Al Amri A., Al-Numair N.S., Hawsawi Y.M., Saud Alanazi M. Novel sequence variants in the TLR6 gene associated with advanced breast cancer risk in the Saudi Arabian population. PLoS One. 2018;13(11): e0203376. doi: 10.1371/journal.pone.0203376

24. Soto I., Howell G.R. The complex role of neuroinflammation in glaucoma. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;4(8):a017269. doi: 10.1101/cshperspect.a017269

25. Stashkevich D.S., Belyaeva S.V., Evdokimov A.V. Comparative assessment of genetic polymorphism of Toll-like 2 and 6 receptors predisposing for non-specific ulcerative colitis and irritable bowel syndrome in Russians from Chelyabinsk Region. Rossiiskii Immunologicheskii Zhurnal = Russ J Immunol. 2022;25(3):327-332. doi: 10.46235/1028-7221-1139-CAO (in Russian)

26. Stewart E.A., Wei R., Branch M.J., Sidney L.E., Amoaku W.M. Expression of Toll-like receptors in human retinal and choroidal vascular endothelial cells. Exp Eye Res. 2015;138:114-123. doi: 10.1016/j.exer.2015.06.012

27. Tezel G. Molecular regulation of neuroinflammation in glaucoma: current knowledge and the ongoing search for new treatment targets. Prog Retin Eye Res. 2022;87:100998. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.100998

28. Titi-Lartey O., Mohammed I., Amoaku W.M. Toll-like receptor signalling pathways and the pathogenesis of retinal diseases. Front Ophthalmol. 2022;2:850394. doi: 10.3389/fopht.2022.850394

29. Törmänen S., Korppi M., Teräsjärvi J., Vononvirta J., Koponen P., Helminen M., He Q., Nuolivirta K. Polymorphism in the gene encoding toll-like receptor 10 may be associated with asthma after bronchiolitis. Sci Rep. 2017;7:2956. doi: 10.1038/s41598-017-03429-x

30. Xiong Y., Song C., Snyder G.A., Sundberg E.J., Medvedev A.E. R753Q polymorphism inhibits Toll-like receptor (TLR) 2 tyrosine phosphorylation, dimerization with TLR6, and recruitment of myeloid differentiation primary response protein 88. J Biol Chem. 2012; 287(45):38327-38337. doi: 10.1074/jbc.M112.375493

31. Zhang Y., Liu J., Wang C., Liu J., Lu W. Toll-Like receptors gene polymorphisms in autoimmune disease. Front Immunol. 2021;12: 672346. doi: 10.3389/fimmu.2021.672346