Сравнительный анализ гаплотипов, несущих патогенные варианты c.1545T>G, c.2027T>A и c.919-2A>G гена SLC26A4, у пациентов с потерей слуха из Республики Тыва (Южная Сибирь)

   Патогенные варианты в гене SLC26A4 (OMIM #605646), приводящие к несиндромальной рецессивно наследуемой потере слуха 4-го типа (DFNB4) и синдрому Пендреда, вносят весомый вклад в этиологию потери слуха во многих популяциях мира. Спектр и распространенность различных патогенных вариантов гена SLC26A4 характеризуются широкой этногеографической вариабельностью. Высокая частота некоторых из них в отдельных регионах мира может свидетельствовать об их независимом возникновении или же быть следствием эффекта основателя. Доля SLC26A4-ассоциированной потери слуха у тувинских пациентов (Республика Тыва, Южная Сибирь) является одной из самых высоких в мире (28.2 %). Подавляющее большинство мутантных SLC26A4-аллелей представлено тремя патогенными вариантами – c.919-2A>G, c.2027T>A и c.1545T>G (69.3, 17.5 и 8.0 % соответственно). Суммарная частота их гетерозиготного носительства в тувинской популяции достигает 7.1 %. Накопление этих вариантов у тувинских пациентов позволяет предположить роль эффекта основателя в их распространенности на территории Тувы, что может быть подтверждено общностью генетического окружения (гаплотипов) для каждого из них. Для реконструкции гаплотипов у носителей вариантов c.1545T>G и c.2027T>A были использованы данные генотипирования панели полиморфных генетических маркеров: пяти STR-маркеров (четыре из них фланкируют на разном расстоянии ген SLC26A4 и один является внутригенным) и девяти внутригенных SNP-маркеров. Сравнительный анализ реконструированных гаплотипов для c.1545T>G и c.2027T>A с ранее полученными данными о гаплотипах для c.919-2A>G показал, что каждый из анализируемых вариантов имеет особое и сходное для всех носителей того или иного варианта генетическое окружение, по-видимому, унаследованное от различных «предков-основателей». Эти данные подтверждают роль кумулятивного эффекта основателя в распространенности патогенных вариантов с.1545T>G, c.2027T>A и c.919-2A>G гена SLC26A4 у коренного населения Республики Тыва. Полученные данные актуальны как для прогнозирования распространенности SLC26A4-обусловленной потери слуха, так и для создания регион-специфичной ДНК-диагностики наследуемой потери слуха в Республике Тыва.

1. Albert S., Blons H., Jonard L., Feldmann D., Chauvin P., Loundon N., Sergent­Allaoui A., Houang M., Joannard A., Schmerber S., Delobel B., Leman J., Journel H., Catros H., Dollfus H., Eliot M.M., David A., Calais C., Drouin­Garraud V., Obstoy M.F., Tran Ba Huy P., Lacombe D., Duriez F., Francannet C., Bitoun P., Petit C., Garabédian E.N., Couderc R., Marlin S., Denoyelle F. SLC26A4 gene is frequently involved in nonsyndromic hearing impairment with enlarged vestibular aqueduct in Caucasian populations. Eur J Hum Genet. 2006;14(6):773­779. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201611

2. Ben Arab S., Masmoudi S., Beltaief N., Hachicha S., Ayadi H. Consanguinity and endogamy in Northern Tunisia and its impact on non-syndromic deafness. Genet Epidemiol. 2004;27(1):74-79. doi: 10.1002/gepi.10321

3. Bengtsson B.O., Thomson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases. Tissue Antigens. 1981;18(5): 356­363. doi: 10.1111/j.1399­0039.1981.tb01404.x

4. Chai Y., Huang Z., Tao Z., Li X., Li L., Li Y., Wu H., Yang T. Molecular etiology of hearing impairment associated with nonsyndromic enlarged vestibular aqueduct in East China. Am J Med Genet A. 2013;161A(9):2226­2233. doi: 10.1002/ajmg.a.36068

5. Chen Z., Zhang Y., Fan A., Zhang Y., Wu Y., Zhao Q., Zhou Y., Zhou C., Bawudong M., Mao X., Ma Y., Yang L., Ding Y., Wang X., Rao S. Brief communication: Y­chromosome haplogroup analysis indicates that Chinese Tuvans share distinctive affinity with Siberian Tuvans. Am J Phys Anthropol. 2011;144(3):492-497. doi: 10.1002/ajpa.21453

6. Choi B.Y., Stewart A.K., Nishimura K.K., Cha W.J., Seong M.W., Park S.S., Kim S.W., Chun Y.S., Chung J.W., Park S.N., Chang S.O., Kim C.S., Alper S.L., Griffith A.J., Oh S.H. Efficient molecular genetic diagnosis of enlarged vestibular aqueducts in East Asians. Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(5):679­687. doi: 10.1089/gtmb.2009.0054

7. Chong J.X., Ouwenga R., Anderson R.L., Waggoner D.J., Ober C. A population-based study of autosomal-recessive disease-causing mutations in a founder population. Am J Hum Genet. 2012;91(4): 608­620. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.08.007

8. Common J.E., Di W.L., Davies D., Kelsell D.P. Further evidence for heterozygote advantage of GJB2 deafness mutations: a link with cell survival. J Med Genet. 2004;41(7):573­575. doi: 10.1136/jmg.2003.017632

9. Dai P., Li Q., Huang D., Yuan Y., Kang D., Miller D.T., Shao H., Zhu Q., He J., Yu F., Liu X., Han B., Yuan H., Platt O.S., Han D., Wu B.L. SLC26A4 c.919-2A>G varies among Chinese ethnic groups as a cause of hearing loss. Genet Med. 2008;10(8):586­592. doi: 10.1097/gim.0b013e31817d2ef1

10. Danilchenko V.Y., Zytsar M.V., Maslova E.A., Bady­Khoo M.S., Barashkov N.A., Morozov I.V., Bondar A.A., Posukh O.L. Different rates of the SLC26A4-related hearing loss in two indigenous peoples of southern Siberia (Russia). Diagnostics (Basel). 2021;11(12): 2378. doi: 10.3390/diagnostics11122378

11. Danilchenko V.Y., Zytsar M.V., Maslova E.A., Orishchenko K.E., Posukh O.L. Insight into the natural history of pathogenic variant c.919-2A>G in the SLC26A4 gene involved in hearing loss: the evidence for its common origin in southern Siberia (Russia). Genes (Basel). 2023;14(4):928. doi: 10.3390/genes14040928

12. Du W., Guo Y., Wang C., Wang Y., Liu X. A systematic review and meta-analysis of common mutations of SLC26A4 gene in Asian populations. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(10):1670-1676. doi: 10.1016/j.ijporl.2013.07.023

13. Erdenechuluun J., Lin Y.H., Ganbat K., Bataakhuu D., Makhbal Z., Tsai C.Y., Lin Y.H., Chan Y.H., Hsu C.J., Hsu W.C., Chen P.L., Wu C.C. Unique spectra of deafness-associated mutations in Mongolians provide insights into the genetic relationships among Eurasian populations. PLoS One. 2018;13(12):e0209797. doi: 10.1371/journal.pone.0209797

14. Gillam M.P., Sidhaye A.R., Lee E.J., Rutishauser J., Stephan C.W., Kopp P. Functional characterization of pendrin in a polarized cell system. Evidence for pendrin­mediated apical iodide efflux. J Biol Chem. 2004;279(13):13004­13010. doi: 10.1074/jbc.M313648200

15. Huang S., Han D., Yuan Y., Wang G., Kang D., Zhang X., Yan X., Meng X., Dong M., Dai P. Extremely discrepant mutation spectrum of SLC26A4 between Chinese patients with isolated Mondini deformity and enlarged vestibular aqueduct. J Transl Med. 2011;9:167. doi: 10.1186/1479­5876­9­167

16. Kun L., Jiexiang H., Hua L., Junlin H., Yijun R., Lixian Z., Mingqiao C. Genetic screening of 15 hearing loss variants in 77,647 neonates with clinical follow-up. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(1): e2324. doi: 10.1002/mgg3.2324

17. Lu Y.C., Wu C.C., Shen W.S., Yang T.H., Yeh T.H., Chen P.J., Yu I.S., Lin S.W., Wong J.M., Chang Q., Lin X., Hsu C.J. Establishment of a knock-in mouse model with the SLC26A4 c.919-2A>G mutation and characterization of its pathology. PLoS One. 2011;6(7):e22150. doi: 10.1371/journal.pone.0022150

18. Lu Y.J., Yao J., Wei Q.J., Xing G.Q., Cao X. Diagnostic value of SLC26A4 mutation status in hereditary hearing loss with EVA: a PRISMA­compliant meta­analysis. Medicine (Baltimore). 2015; 94(50):e2248. doi: 10.1097/MD.0000000000002248

19. Mannai­ool M.Kh. Tuvan People. The Origin and Formation of the Ethnos. Novosibirsk: Nauka Publ., 2004 (in Russian)

20. Mongush M.V. Tuvans of Mongolia and China. Int J Cent Asian Stud. 1996;1:225-243

21. Nance W.E., Kearsey M.J. Relevance of connexin deafness (DFNB1) to human evolution. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1081­1087. doi: 10.1086/420979

22. Nance W.E., Liu X.Z., Pandya A. Relation between choice of partner and high frequency of connexin-26 deafness. Lancet. 2000; 356(9228):500­501. doi: 10.1016/S0140­6736(00)02565­4

23. Park H.J., Shaukat S., Liu X.Z., Hahn S.H., Naz S., Ghosh M., Kim H.N., Moon S.K., Abe S., Tukamoto K., Riazuddin S., Kabra M., Erdenetungalag R., Radnaabazar J., Khan S., Pandya A., Usami S.I., Nance W.E., Wilcox E.R., Riazuddin S., Griffith A.J. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness. J Med Genet. 2003;40(4):242­248. doi: 10.1136/jmg.40.4.242

24. Razdan S., Raina S.K., Pandita K.K., Razdan S., Nanda R., Kaul R., Dogra S. Inbreeding as a cause for deafness: Dadhkai study. Indian J Hum Genet. 2012;18(1):71­74. doi: 10.4103/0971­6866.96655

25. Risch N., de Leon D., Ozelius L., Kramer P., Almasy L., Singer B., Fahn S., Breakefield X., Bressman S. Genetic analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their recent descent from a small founder population. Nat Genet. 1995;9(2):152-159. doi: 10.1038/ng0295­152

26. Scott D.A., Carmi R., Elbedour K., Duyk G.M., Stone E.M., Sheffield V.C. Nonsyndromic autosomal recessive deafness is linked to the DFNB1 locus in a large inbred Bedouin family from Israel. Am J Hum Genet. 1995;57(4):965­698.

27. Slatkin M., Rannala B. Estimating allele age. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2000;1:225-249. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.225

28. Tsukada K., Nishio S.Y., Hattori M., Usami S. Ethnic­specific spectrum of GJB2 and SLC26A4 mutations : their origin and a literature review. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124(1):61S-76S. doi: 10.1177/0003489415575060

29. Vainshtein S.I., Mannay­Ool M.H. (Eds) History of Tyva. Vol. 1. Novosibirsk: Nauka Publ., 2001 (in Russian)

30. Wasano K., Takahashi S., Rosenberg S.K., Kojima T., Mutai H., Matsunaga T., Ogawa K., Homma K. Systematic quantification of the anion transport function of pendrin (SLC26A4) and its disease-associated variants. Hum Mutat. 2020;41(1):316-331. doi: 10.1002/humu.23930

31. Wu C.C., Yeh T.H., Chen P.J., Hsu C.J. Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and/or Mondini dysplasia: a unique spectrum of mutations in Taiwan, including a frequent founder mutation. Laryngoscope. 2005;115(6):1060-1064. doi: 10.1097/01.MLG.0000163339.61909.D0

32. Yang J.J., Tsai C.C., Hsu H.M., Shiao J.Y., Su C.C., Li S.Y. Hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct and Mondini dysplasia is caused by splice-site mutation in the PDS gene. Hear Res. 2005;199(1­2):22­30. doi: 10.1016/j.heares.2004.08.007

33. Yang X.L., Bai­-Cheng X., Chen X.J., Pan­Pan B., Jian­Li M., Xiao-Wen L., Zhang Z.W., Wan D., Zhu Y.M., Guo Y.F. Common molecular etiology of patients with nonsyndromic hearing loss in Tibetan, Tu nationality, and Mongolian patients in the northwest of China. Acta Otolaryngol. 2013;133(9):930­934. doi: 10.3109/00016489.2013.795288

34. Yoon J.S., Park H.J., Yoo S.Y., Namkung W., Jo M.J., Koo S.K., Park H.Y., Lee W.S., Kim K.H., Lee M.G. Heterogeneity in the processing defect of SLC26A4 mutants. J Med Genet. 2008;45(7):411-419. doi: 10.1136/jmg.2007.054635

35. Zlotogora J. Multiple mutations responsible for frequent genetic diseases in isolated populations. Eur J Hum Genet. 2007;15(3):272-278. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201760