Компьютерная реконструкция и анализ генных сетей, контролирующих уровень тревожности у лабораторных мышей и человека

   Тревожность – это нормотипичное состояние человека, которое, как и любая другая эмоция, имеет адаптивное значение. Но состояние чрезмерно высокой или низкой тревожности влечет за собой негативные последствия для адаптации, что в первую очередь обусловливает важность изучения этих двух крайних состояний. При этом известно, что в условиях восприятия аверсивных стимулов, ассоциированных с тревожностью, изменяется активность поясной коры мозга. Преимущество животных как моделей при изучении генетических оснований тревожности у человека связано с возможностью тонко контролировать внешние условия формирования определенного состояния, доступностью тканей мозга и возможностью создавать и изучать трансгенные модели, в том числе с использованием дифференциально экспрессирующихся генов мелких лабораторных животных из семейства мышиных с низкой и высокой тревожностью. В рамках трансляционного подхода была реконструирована трехдоменная потенциальная генная сеть, которая ассоциирована с генерализованной тревожностью у человека, по моделям мышей с разным уровнем тревожности путем автоматического анализа текстов научных статей. Один домен ассоциирован с пониженной тревожностью у человека, второй – с повышенной, третий служит диспетчером, который активирует один из двух доменов в зависимости от статуса организма (генетического, эпигенетического, физиологического). Этапы работы: (I) из базы данных NCBI GEO взят список генов, экспрессирующихся в поясной коре головного мозга линии мышей дикого типа CD-1 (эксперимент GSE29014). С помощью инструментов этой базы выявлены различия в уровнях экспрессии генов в группах мышей с низкой и высокой (относительно нормальной) тревожностью; (II) поиск ортологов ДЭГ у человека и мышей, ассоциированных с тревожностью в базе данных OMA Orthology; (III) компьютерная реконструкция с помощью когнитивной системы ANDSystem на основе генов-ортологов человека из этапа (II), генов человека из базы данных MalaCards, ассоциированных с тревожностью человека. Апробированные методы трансляционного подхода для реконструкции генных сетей регуляции поведения могут использоваться для выявления молекулярно-генетических маркеров черт личности человека, склонности к психопатологии.

1. Brasher M.S., Mize T.J., Thomas A.L., Hoeffer C.A., Ehringer M.A., Evans L.M. Testing associations between human anxiety and genes previously implicated by mouse anxiety models. Genes Brain Behav. 2023;22(6):e12851. doi: 10.1111/gbb.12851

2. Bruzzone S.E.P., Ozenne B., Fisher P.M., Ortega G., Jensen P.S., Dam V.H., Svarer C., Knudsen G.M., Lesch K.P., Frokiaer V.G. No association between peripheral serotonin-gene-related DNA methylation and brain serotonin neurotransmission in the healthy and depressed state. Clin Epigenet. 2024;416(1):71. doi: 10.1186/s13148-024-01678-y

3. Chadaeva I.V., Filonov S.V., Zolotareva K.A., Khandaev B.M., Er­shov N.I., Podkolodnyy N.L., Kozhemyakina R.V., Rasskazov D.A., Bogomolov A.G., Kondratyuk E.Y., Klimova N.V., Shikhevich S.G., Ryazanova M.A., Fedoseeva L.A., Redina О.Е., Kozhevnikova O.S., Stefanova N.A., Kolosova N.G., Markel A.L., Ponomarenko M.P., Oshchepkov D.Y. RatDEGdb: a knowledge base of differentially expressed genes in the rat as a model object in biomedical research. Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2023;27(7):794-806. doi: 10.18699/VJGB-23-92

4. Chen Y., Elenee Argentinis J.D., Weber G. IBM Watson: how cognitive computing can be applied to big data challenges in life sciences research. Clin Ther. 2016;38(4):688-701. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.12.001

5. Czibere L., Baur L.A., Wittmann A., Gemmeke K., Steiner A., Weber P., Pütz B., Ahmad N., Bunck M., Graf C., Widner R., Kühne C., Panhuysen M., Hambsch B., Rieder G., Reinheckel T., Peters C., Holsboer F., Landgraf R., Deussing J.M. Profiling trait anxiety: transcriptome analysis reveals cathepsin B (Ctsb) as a novel candidate gene for emotionality in mice. PLoS One. 2011;6(8):e23604. doi: 10.1371/journal.pone.0023604

6. de la Pena-Arteaga V., Chavarria-Elizondo P., Juaneda-Segui A., Mar­tinez-Zalacain I., Morgado P., Menchon J.M., Pico-Perez M., Fullana M.A., Soriano­Mas C. Trait anxiety is associated with attentional brain networks. Eur Neuropsychopharmacol. 2024;83:19-26. doi: 10.1016/j.euroneuro.2024.02.013

7. Duncan L.E., Pollastri A.R., Smoller J.W. Mind the gap: why many geneticists and psychological scientists have discrepant views about gene–environment interaction (G×E) research. Am Psychol. 2014; 69(3):249-268. doi: 10.1037/a0036320

8. Ebstein R.P. The molecular genetic architecture of human personality: beyond self­report questionnaires. Mol Psychiatry. 2006;11(5):427-445. doi: 10.1038/sj.mp.4001814

9. Friligkou E., Løkhammer S., Cabrera-Mendoza B., Shen J., He J., Deiana G., Zanoaga M.D., Asgel Z., Pilcher A., Di Lascio L., Makharashvili A., Koller D., Tylee D.S., Pathak G.A., Polimanti R. Gene discovery and biological insights into anxiety disorders from a large-scale multi­ancestry genome­wide association study. Nat Genet. 2024;56(10):2036-2045. doi: 10.1038/s41588-024-01908-2

10. Galyamina A.G., Kovalenko I.L., Smagin D.A., Kudryavtseva N.N. Changes in the expression of neurotransmitter system genes in the ventral tegmental area in depressed mice: RNA-SEQ data. Neurosci Behav Physiol. 2018;48(5):591-602. doi: 10.1007/s11055-018-0605-5

11. Gottschalk M.G., Domschke K. Genetics of generalized anxiety disorder and related traits. Dialogues Clin Neurosci. 2017;19(2):159-168. doi: 10.31887/DCNS.2017.19.2/kdomschke

12. Gryksa K., Schmidtner A.K., Masis-Calvo M., Rodriguez-Villagra O.A., Havasi A., Wirobski G., Maloumby R., Jagle H., Bosch O.J., Slattery D.A., Neumann I.D. Selective breeding of rats for high (HAB) and low (LAB) anxiety-related behaviour: a unique model for comorbid depression and social dysfunctions. Neurosci Biobehav Rev. 2023;152:105292. doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105292

13. Gunthert K., Conner T.S., Armeli S., Tennen H., Covault J., Kranzler H.R. Serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety reactivity in daily life: a daily process approach to gene-environment interaction. Psychosom Med. 2007;69(8):762-768. doi: 10.1097/PSY.0b013e318157ad42

14. Hackam D.G., Redelmeier D.A. Translation of research evidence from animals to humans. JAMA. 2006;296(14):1727-1732. doi: 10.1001/jama.296.14.1731

15. Hettema J.M., Neale M.C., Kendler K.S. A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders. Am J Psychiatry. 2001;158(10):1568-1578. doi: 10.1176/appi.ajp.158.10.1568

16. Hettema J.M., Webb B.T., Guo A.-Y., Zhao Z., Maher B.S., Chen X., An S.­S., Sun C., Aggen S.H., Kendler K.S., Kuo P.­H., Otowa T., Flint J., van den Oord E.J. Prioritization and association analysis of murine­derived candidate genes in anxiety­spectrum disorders. Biol Psychiatry. 2011;70(9):888-896. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.07.012

17. Hirai A., Toda C., Yohannes Y.B., Collins N., Tambai M., Nomiyama K., Eguchi A., Hoshi N., Hirano T., Nakayama S.M.M., Ishizuka M., Ikenaka Y. Role of brain monoamines in acetamiprid-induced anxiety­like behavior. Toxicology. 2024;505:153839. doi: 10.1016/j.tox.2024.153839

18. Hovatta I., Barlow C. Molecular genetics of anxiety in mice and men. Ann Med. 2008;40(2):92-109. doi: 10.1080/07853890701747096

19. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the ANDSystem tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019;20(Suppl.1):34. doi: 10.1186/s12859-018-2567-6

20. Ivanisenko V.A., Gaisler E.V., Basov N.V., Rogachev A.D., Cheresiz S.V., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Mishchenko E.L., Khripko O.P., Khripko Y.I., Voevoda S.M., Karpenko T.N., Velichko A.J., Voevoda M.I., Kolchanov N.A., Pokrovsky A.G. Plasma metabolo­mics and gene regulatory networks analysis reveal the role of non-structural SARS-CoV-2 viral proteins in metabolic dysregulation in COVID-19 patients. Sci Rep. 2022;12(1):19977. doi: 10.1038/s41598-022-24170-0

21. Ivanisenko V.A., Rogachev A.D., Makarova A.-L.A., Basov N.V., Gaisler E.V., Kuzmicheva I.N., Demenkov P.S., Venzel A.S., Ivanisenko T.V., Antropova E.A., Kolchanov N.A., Plesko V.V., Moroz G.B., Lomivorotov V.V., Pokrovsky A.G. AI-assisted identification of primary and secondary metabolomic markers for postoperative deli rium. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11847. doi: 10.3390/ijms252111847

22. Ivanov R., Zamyatin V., Klimenko A., Matushkin Y., Savostyanov A., Lashin S. Reconstruction and analysis of gene networks of human neurotransmitter systems reveal genes with contentious manifestation for anxiety, depression, and intellectual disabilities. Genes. 2019;10(9):699. doi: 10.3390/genes10090699

23. Kolchanov N.A., Anan’ko E.A., Kolpakov F.A., Podkolodnaya O.A., Ignat’eva E.V., Goryachkovskaya T.N., Stepanenko I.L. Gene networks. Mol Biol. 2000;34(4):449-460. doi: 10.1007/BF02759554

24. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2013;17(4/2):833-850 (in Russian)

25. Koskinen M.-K., Hovatta I. Genetic insights into the neurobiology of anxiety. Trends Neurosci. 2023;46(4):318-331. doi: 10.1016/j.tins.2023.01.007

26. Krämer A., Green J., Pollard J., Jr., Tugendreich S. Causal analysis approaches in Ingenuity Pathway Analysis. Bioinformatics. 2014; 30(4):523-530. doi: 10.1093/bioinformatics/btt703

27. Krause C., Suwada K., Blomme E.A.G., Kowalkowski K., Liguori M.J., Mahalingaiah P.K., Mittelstadt S., Peterson R., Rendino L., Vo A., Van Vleet T.R. Preclinical species gene expression database: development and meta­analysis. Front Genet. 2023;13:1078050. doi: 10.3389/fgene.2022.1078050

28. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., Sabol S.Z., Greenberg B.D., Petri S., Benjamin J., Muller C.R., Hamer D.H., Murphy D.L. Association of anxiety­related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996;274(5292):1527-1531. doi: 10.1126/science.274.5292.1527

29. Malezieux M., Klein A.S., Gogolla N. Neural circuits for emotion. Annu Rev Neurosci. 2023;46:211-231. doi: 10.1146/annurev-neuro-111020­103314

30. Meng P., Pan C., Qin X., Cai Q., Zhao Y., Wei W., Cheng S., Yang X., Cheng B., Liu L., He D., Shi S., Chu X., Zhang N., Jia Y., Wen Y., Liu H., Zhang F. A genome-wide gene-environmental interaction study identified novel loci for the relationship between ambientair pollution exposure and depression, anxiety. Ecotoxicol Environ Saf. 2024;285:117121. doi: 10.1016/j.ecoenv.2024.117121

31. Moraes A.C.N., Wijaya C., Freire R., Quagliato L.A., Nardi A.E., Kyriakoulis P. Neurochemical and genetic factors in panic disorder : a systematic review. Transl Psychiatry. 2024;14:294. doi: 10.1038/s41398-024-02966-0

32. Morris-Rosendahl D.J. Are there anxious genes? Dialogues Clin Neurosci. 2002;4(3):251-260. doi: 10.31887/DCNS.2002.4.3/dmrosendahl

33. Mostafavi S., Ray D., Warde-Farley D., Grouios C., Morris Q. GeneMANIA: a real-time multiple association network integration algorithm for predicting gene function. Genome Biol. 2008; 9(Suppl.1):S4. doi: 10.1186/gb-2008-9-s1-s4

34. Mucha M., Skrzypiec A.E., Kolenchery J.B., Brambilla V., Patel S., Labrador-Ramos A., Kudla L., Murrall K., Skene N., Dymicka-Piekarska V., Klejman A., Przewlocki R., Mosienko V., Pawlak R. miR-483-5p offsets functional and behavioural effects of stress in male mice through synapse­targeted repression of Pgap2 in the basolateral amygdala. Nat Commun. 2023;14:2134. doi: 10.1038/s41467-023-37688-2

35. Murphy D.L., Moya P.R., Fox M.A., Rubenstein L.M., Wendland J.R., Timpano K.R. Anxiety and affective disorder comorbidity related to serotonin and other neurotransmitter systems: obsessive-compulsive disorder as an example of overlapping clinical and genetic hetero geneity. Phil Trans R Soc B. 2013;368:20120435 doi: 10.1098/rstb.2012.0435

36. Nuss P. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;17(11):165-175. doi: 10.2147/NDT.S58841

37. Otowa T., Hek K., Lee M., Byrne E.M., Mirza S.S., Nivard M.G., Bigdeli T., … Maher B.S., van den Oord E.J., Wray N.R., Tiemeier H., Hettema J.M. Meta­analysis of genome­wide association studies of anxiety disorders. Mol Psychiatry. 2016;21(10):1391-1399. doi: 10.1038/mp.2015.197

38. Penninx B.W., Pine D.S., Holmes E.A., Reif A. Anxiety disorders. Lancet. 2021;397(10277):914-927. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00359­7

39. Petrican R., Fornito A., Boyland E. Lifestyle factors counteract the neurodevelopmental impact of genetic risk for accelerated brain aging in adolescence. Biol Psychiatry. 2024;95(5):453-464. doi: 10.1016/j.biopsych.2023.06.023

40. Purves K.L., Coleman J.R.I., Meier S.M., Rayner C., Davis K.A.S., Cheesman R., Bækvad-Hansen M., Børglum A.D., Wan Cho S., Jürgen Deckert J., Gaspar H.A., Bybjerg-Grauholm J., Hettema J.M., Hotopf M., Hougaard D., Hübel C., Kan C., McIntosh A.M., Mors O., Bo Mortensen P., Nordentoft M., Werge T., Nicodemus K.K., Mat­theisen M., Breen G., Eley T.C. A major role for common genetic variation in anxiety disorders. Mol Psychiatry. 2020;25(12):3292-3303. doi: 10.1038/s41380-019-0559-1

41. Schinka J.A., Busch R.M., Robichaux-Keene N. A meta-analysis of the association between the serotonin transporter gene polymorphism 5-HTTLPR and trait anxiety. Mol Psychiatry. 2004;9(2):197-202. doi: 10.1038/sj.mp.4001405

42. Sen S., Burmeister M., Ghosh D. Meta-analysis of the association between a serotonin transporter promoter polymorphism 5- HTTLPR and anxiety­related personality traits. Am J Med Genet. 2004; 127B(1):85-89. doi: 10.1002/ajmg.b.20158

43. Shin D., Gong J.-R., Jeong S.D., Cho Y., Kim H.-P., Kim T.-Y., Cho K.­ H. Attractor landscape analysis reveals a reversion switch in the transition of colorectal tumorigenesis. Adv Sci. 2024:2412503. doi: 10.1002/advs.202412503

44. Stein D.J., Bouwer C. A neuro-evolutionary approach to the anxiety disorders. J Anxiety Disord. 1997;11(4):409-429. doi: 10.1016/s0887-6185(97)00019-4

45. Strom N.I., Verhulst B., Bacanu S.A., Cheesman R., Purves K.L., Gedik H., Mitchell B.L., … Million Veteran Program, FinnGen, 23andMe; Deckert J., Eley T.C., Mattheisen M., Hettema J.M. Genome-wide association study of major anxiety disorders in 122,341 European-ancestry cases identifies 58 loci and highlights GABAergic signaling. medRxiv. 2024. doi: 10.1101/2024.07.03.24309466

46. Szklarczyk D., Franceschini A., Wyder S., Forslund K., Heller D., Huerta-Cepas J., Simonovic M., Roth A., Santos A., Tsafou K.P., Kuhn M., Bork P., Jensen L.J., von Mering C. STRING v10: protein-­protein interaction networks, integrated over the tree of life. Nucleic Acids Res. 2015;43(D1):D447-D452. doi: 10.1093/nar/gku1003

47. Vandamme T.F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 2014;6(1):2-9. doi: 10.4103/0975-7406.124301

48. Van Oekelen D., Luyten W.H., Leysen J.E. 5-HT2A and 5-HT2C recep­tors and their atypical regulation properties. Life Sci. 2003;72(22): 2429-2449. doi: 10.1016/s0024-3205(03)00141-3