Генетические варианты генов DLK1, KISS1R, MKRN3 у девочек с преждевременным половым созреванием

Преждевременное половое созревание (ППС, Е30.1, Е22.8, Е30.9 по МКБ 10, MIM 176400, 615346) у детей – заболевание, при котором вторичные половые признаки появляются раньше возрастной нормы. Сроки полового созревания регулируются сложным взаимодействием генетических и эпигенетических факторов, а также факторов окружающей среды и питания. Цель настоящего исследования – поиск генетических причин формирования у девочек клинической картины ППС. Поиск клинически значимых генетических вариантов (патогенных, вероятно патогенных вариантов или вариантов с неопределенным клиническим значением (variant of uncertain significance, VUS)) проведен в генах KISS1, KISS1R (GPR54), DLK1 и MKRN3 у девочек с клинической картиной ППС и нормальным кариотипом методом таргетного массового параллельного секвенирования. Все найденные генетические варианты были подтверждены методом секвенирования ДНК по Сэнгеру. Патогенность идентифицированных генетических вариантов и функциональная значимость кодируемого ими белка проанализированы с использованием онлайн-алгоритмов прогнозирования патогенности Variant Effect Predictor, Franklin и Varsome, а также PolyPhen2 (согласно рекомендациям по интерпретации результатов анализа NGS). Клинически значимые генетические варианты были обнаружены в гетерозиготном состоянии в генах KISS1R, DLK1 и MKRN3 у 5 из 52 пробандов (9.6 %) с ППС, из них 3 из 33 (9.1 %) – в группе с центральным ППС и 2 из 19 (10.5 %) – в группе с гонадотропин-независимой формой ППС. Два ребенка с гонадотропин-независимой формой ППС имели VUS в гене KISS1R (c.191T>C, p.Ile64Thr и c.233A>G, p.Asn78Ser), один из которых был унаследован от отца, второй – от матери. У остальных пациентов с центральным ППС были вероятно патогенные генетические варианты DLK1:c.373delC(p.Gln125fs) de novo и DLK1:c.480delT(p.Gly161Alafs*49) отцовского происхождения. Еще один пробанд имел вариант VUS в гене MKRN3 (c.1487A>G, p.His496Arg), унаследованный от отца. Все выявленные генетические варианты описаны впервые при ППС. Таким образом, в настоящем исследовании найдены новые генетические варианты в генах KISS1R, DLK1 и MKRN3 у девочек с преждевременным половым созреванием.

1. Abreu A.P., Toro C.A., Song Y.B., Navarro V.M., Bosch M.A., Eren A., Liang J.N., Carroll R.S., Latronico A.C., Ronnekleiv O.K. MKRN3 inhibits the reproductive axis through actions in kisspeptin-expressing neurons. J Clin Invest. 2020;130(8):4486-4500. doi 10.1172/JCI136564

2. Baladrón V., Ruiz-Hidalgo M.J., Nueda M.L., Díaz-Guerra M.J.M., García-Ramírez J.J., Bonvini E., Gubina E., Laborda J. Dlk acts as a negative regulator of Notch1 activation through interactions with specific EGF-like repeats. Exp Cell Res. 2005;303(2):343-359. doi 10.1016/j.yexcr.2004.10.001

3. Brito V.N., Canton A.P.M., Seraphim C.E., Abreu A.P., Macedo D.B., Mendonca B.B., Kaiser U.B., Argente J., Latronico A.C. The congenital and acquired mechanisms implicated in the etiology of central precocious puberty. Endocr Rev. 2023;44(2):193-221. doi 10.1210/endrev/bnac020

4. Canton A.P.M., Krepischi A.C.V., Montenegro L.R., Costa S., Rosenberg C., Steunou V., Sobrier M.L., … Jorge A.A.L., Mendonca B.B., Netchine I., Brito V.N., Latronico A.C. Insights from the genetic characterization of central precocious puberty associated with multiple anomalies. Hum Reprod. 2021;36(2):506-518. doi 10.1093/humrep/deaa306

5. Canton A.P.M., Seraphim C.E., Montenegro L.R., Krepischi A.C.V., Mendonca B.B., Latronico A., Brito V.N. The genetic etiology is a relevant cause of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2024;190(6):479-488. doi 10.1093/ejendo/lvae063

6. Eijkelenboom A., Tops B.B.J., van den Berg A., van den Brule A.J.C., Dinjens W.N.M., Dubbink H.J., Ter Elst A., … Vogel M.J., van Wezel T., Nederlof P.M., Schuuring E., Ligtenberg M.J.L. Recommendations for the clinical interpretation and reporting of copy number gains using gene panel NGS analysis in routine diagnostics. Virchows Arch. 2019;474(6):673-680. doi 10.1007/s00428-01902555-3

7. Fukami M., Suzuki E., Izumi Y., Torii T., Narumi S., Igarashi M., Miyado M., … Hata K., Umezawa A., Matsubara Y., Yamauchi J., Ogata T. Paradoxical gain-of-function mutant of the G-proteincoupled receptor PROKR2 promotes early puberty. J Cell Mol Med. 2017;21:2623-2626. doi 10.1111/jcmm.13146

8. Gomes L.G., Cunha-Silva M., Crespo R.P., Ramos C.O., Montenegro L.R., Canton A., Lees M., … Baracat E.C., Jorge A.A.L., Mendonca B.B., Brito V.N., Latronico A.C. DLK1 is a novel link between reproduction and metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(6):2112-2120. doi 10.1210/jc.2018-02010

9. Hu K., Zhao H., Chang H.M., Yu Y., Qiao J. Kisspeptin/kisspeptin receptor system in the ovary. Front Endocrinol. 2018;4(8):365. doi 10.3389/fendo.2017.00365

10. Hu Z., Chen R., Cai C. Association of genetic polymorphisms around the LIN28B gene and idiopathic central precocious puberty risks among Chinese girls. Pediatr Res. 2016;80:521-525. doi 10.1038/pr.2016.107

11. Lagno O.V., Plotnikova E.V., Shabalov N.P. To the question about premature adrenarche at girls (the literature review). Pediatr = Pediatrician. 2018;9(5):66-74. doi 10.17816/PED9566-74 (in Russian)

12. Macedo D.B., Kaiser U.B. DLK1, Notch signaling and the timing of puberty. Semin Reprod Med. 2019;37(4):174-181. doi 10.1055/s-0039-3400963

13. Maione L., Bouvattier C., Kaiser U.B. Central precocious puberty: recent advances in understanding the etiology and in the clinical approach. Clin Endocrinol. 2021;95(4):542-555. doi 10.1111/cen.14475

14. Ong K.K., Elks C.E., Li S., Zhao J.H., Luan J., Andersen L.B., Bingham S.A., ... Deloukas P., Barroso I., Mooser V., Loos R.J., Wareham N.J. Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty. Nat Genet. 2009;41:729-733. doi 10.1038/ng.382

15. Ong K.K., Elks C.E., Wills A.K., Wong A., Wareham N.J., Loos R.J., Kuh D., Hardy R. Associations between the pubertal timing-related variant in LIN28B and BMI vary across the life course. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E125-E129. doi 10.1210/jc.2010-0941

16. Perry J.R., Stolk L., Franceschini N., Lunetta K.L., Zhai G., McArdle P.F., Smith A.V., Aspelund T., Bandinelli S., Boerwinkle E., Cherkas L., Eiriksdottir G., Estrada K. Meta-analysis of genomewide association data identifies two loci influencing age at menarche. Nat Genet. 2009;41:648-650. doi 10.1038/ng.386

17. Perry J.R., Day F., Elks C.E., Sulem P., Thompson D.J., Ferreira T., He C., … Feenstra B., Franceschini N., Ganna A., Johnson A.D., Kjellqvist S. Parent-of-origin specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche. Nature. 2014;514(7520): 92-97. doi 10.1038/nature13545

18. Peterkova V.A., Alimova I.L., Bashnina E.B., Bezlepkina O.B., Bolotova N.V., Zubkova N.A., Kalinchenko N.Yu., Kareva M.A., Kiyaev A.V., Kolodkina A.A., Kostrova I.B., Makazan N.V., Malievskiy O.A., Orlova E.M., Petryaykina E.E., Samsonova L.N., Taranushenko T.E. Clinical guidelines «Precocious puberty». Problemy Endocrinologii = Problems of Endocrinology. 2021;67(5): 84-103. doi 10.14341/probl12821 (in Russian)

19. Rhie Y.J., Lee K.H., Ko J.M., Lee W.J., Kim J.H., Kim H.S. KISS1 gene polymorphisms in Korean girls with central precocious puberty. J Korean Med Sci. 2014;29(8):1120-1125. doi 10.3346/jkms.2014.29.8.1120

20. Roberts S.A., Kaiser U.B. Genetic etiologies of central precocious puberty and the role of imprinted genes. Eur J Endocrinol. 2020; 183(4):R107-R117. doi 10.1530/EJE-20-0103

21. Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., Afanasyev A.A., Zaklyazminskaya E.V., Rebrikov D.V., Savostyanov K.V., Glotov A.S., Kostareva A.A., Pavlov A.E., Golubenko M.V., Polyakov A.V., Kutsev S.I. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya Genetika = Medical Genetics. 2019;18(2):3-24. doi 10.25557/2073-7998.2019.02.3-24 (in Russian)

22. Sánchez-Solana B., Nueda M.L., Ruvira M.D., Ruiz-Hidalgo M.J., Monsalve E.M., Rivero S., García-Ramírez J.J., Díaz-Guerra M.J.M., Baladrón V., Labordaet J. The EGF-like proteins DLK1 and DLK2 function as inhibitory non-canonical ligands of NOTCH1 receptor that modulate each other’s activities. Biochim Biophys Acta. 2011;1813(6):1153-1164. doi 10.1016/j.bbamcr.2011.03.004

23. Shim Y.S., Lee H.S., Hwang J.S. Genetic factors in precocious puberty. Clin Exp Pediatr. 2022;65(4):172-181. doi 10.3345/cep.2021.00521

24. Silveira L.G., Noel S.D., Silveira-Neto A.P., Abreu A.P., Brito V.N., Santos M.G., Bianco S.D.C., … Escobar M.E., Arnhold I.J.P., Mendonca B.B., Kaiser U.B., Latronico A.C. Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5): 2276-2280. doi 10.1210/jc.2009-2421

25. Silveira-Neto A.P., Leal L.F., Emerman A.B., Henderson K.D., Piskounova E., Henderson B.E. Absence of functional LIN28B mutations in a large cohort of patients with idiopathic central precocious puberty. Horm Res Paediatr. 2012;78:144-150. doi 10.1159/000342212

26. Song Y., Kong Y., Xie X., Wang Y., Wang N. Association between precocious puberty and obesity risk in children: a systematic review and meta-analysis. Front Pediatr. 2023;11:1226933. doi 10.3389/fped.2023.1226933

27. Sposini S., Caltabiano G., Hanyaloglu A.C., Miele R. Identification of transmembrane domains that regulate spatial arrangements and activity of prokineticin receptor 2 dimers. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399:362-372. doi 10.1016/j.mce.2014.10.024

28. Teles M.G., Bianco S.D., Brito V.N., Trarbach E.B., Kuohung W., Xu S., Seminara S.B., Mendonca B.B., Kaiser U.B., Latronico A.C. AGPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. N Engl J Med. 2008;358(7):709-715. doi 10.1056/NEJMoa073443

29. Valadares L.P., Meireles C.G., De Toledo I.P., de Oliveira R.S., de Castro L.C.G., Abreu A.P., Carroll R.S., Latronico A.C., Kaiser U.B., Guerra E.N.S., Lofrano-Porto A. MKRN3 mutations in central precocious puberty: a systematic review and meta-analysis. J Endocr Soc. 2019;3:979-995. doi 10.1210/js.2019-00041

30. Yarmolinskaya M.I., Ganbarli N.F., Aylamazyan E.K. Role of kisspeptine in regulation of reproductive function. Zhurnal Akusherstva i Zhenskikh Boleznej = J Obstetrics Women’s Diseases. 2016; LXV(6):4-18. doi 10.17816/JOWD6564-18 (in Russian)

31. Yuan G., Zhang X., Liu S., Chen T. Chinese familial central precocious puberty with hyperuricemia due to recurrent DLK1 mutation: case report and review of the literature. Mol Genet Genomic Med. 2022;10(12):e2087. doi 10.1002/mgg3.2087