Polymorphism in the TRP8 gene in Kyrgyz population: putative association with highland adaptation

The human TRPM8 gene encodes a receptor mediating cold sensitivity, and this fact points to its putative role in cold adaptation. The structural variability of the TRPM8 gene for five single-nucleotide polymorphisms (SNPs) has been studied in Kyrgyz population. The SNPs are located in coding regions of the gene, and three of them are confined to a segment of 20 bp in exon 7. The frequencies of minor SNP alleles are: rs13004520 G/C = 0.06; rs28901637 А/Т = 0.13; rs11562975 G/C = 0.27; rs7593557 G/A = 0.21; rs11563071 С/G = 0.12. The analyzed sample of Kyrgyz population includes 275 individuals living at different altitudes and under drastically different climatic conditions. The frequency of the minor rs11562975 allele in highlanders (living above 2 800 m A. S. L.) is one-third lower than in residents of lower regions (760–2 800 m A. S. L.; p < 0.01). This result presumes a selective role of rs11562975 in cold adaptation. Comparison of haplotype frequencies in Kyrgyz people with Europeans, East Asians, and Africans shows a clear narrowing of genotype variation in Europeans in comparison to all others. Probably, this phenomenon is related to a population size decline (bottleneck effect) during the evolution. We consider the exon– intron structure of the TRPM8 gene. Epigenetic markers in the vicinity of the gene have been analyzed. Two strong binding sites for insulator ctcf proteins are present there. They are likely to be associated with chromatin conformation and alternative splicing regulation. A structure–functional characterization of genes for the TRP protein family is provided.

TRPM8 gene, population analysis, singlenucleotide polymorphisms, associations, distribution, cold adaptation

1. Агаджанян Н.А., Миррахимов М.М. Горы и резистентность организма. М.: Наука, 1970.

2. Козырева Т.В., Воронова И.П. Вовлечение нейрогеномного уровня регуляции в процессы поддержания температурного гомеостаза организма на холоде. Вавилов. журн. генет. и селекции. 2014;18(4):100-1109.

3. Козырева Т.В., Козарук В.П., Ткаченко Е.Я., Храмова Г.М. Влияние активации ионного канала TRPM8 на терморегуляторные реакции при охлаждении. Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2011а;2:218-226.

4. Козырева Т.В., Ткаченко Е.Я., Потапова Т.А. Воевода М.И. Реакция респираторной системы на локальное охлаждение у людей с однонуклеотидным полиморфизмом rs11562975 гена термочувствительного ионного канала TRPM8. Физиол. человека. 2014; 40(2):94-98.

5. Козырева Т.В., Ткаченко Е.Я., Потапова Т.А. Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Связь однонуклеотидного полиморфизма rs11562975 гена термочувствительного ионного канала TRPM8 c чувствительностью человека к холоду и ментолу. Физиол. человека. 2011б;37(2):71-76.

6. Миррахимов М.М. Человек и горы. М.: Знание, 1978. Потапова Т.А., Бабенко В.Н., Кобзев В.Ф. Ромащенко А.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Анализ ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов гена холодового рецептора TRPM8 с липидными показателями плазмы крови и антропометрическими параметрами у русских. Бюл. эксперим. биол. мед. 2014;157(5): 728-732.

7. Потапова Т.А., Юдин Н.С., Бабенко В.Н., Пилипенко И.В., Кобзев В.Ф., Григолькау Л.А., Воевода М.И. Полиморфизм гена холодового рецептора TRPM8 в этнических группах Сибири и Дальнего Востока. Информ. вестн. ВОГиС. 2008;12:749-754.

8. Потапова Т.А., Юдин Н.С., Пилипенко И.В. Ассоциация полиморфизма гена холодового рецептора TRPM8 с липидными показателями крови и антропометрическими параметрами у шорцев. Бюл. эксперим. биол. мед. 2011;151(2):223-226.

9. Excoffier L., Laval G., Schneider S. Arlequin (version 3.0): an integrated software package for population genetics dataanalysis. Evol. Bioinform. Online. 2005;1:47-50.

10. Johnson C.D., Melanaphy D., Purse A., Stokesberry S.A., Dickson P., Zholos A.V. Transient receptor potential melastatin 8 channel involvement in the regulation of vascular tone. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009;296:H1868-H1877.

11. Kim Y.S., Park J.H., Choi S.J., Bae J.Y., Ahn D.K., McKemy D.D., Bae Y.C. Central connectivity of transient receptor potential melastatin 8-expressing axons in the brain stem and spinal dorsal horn. PLoS One. 2014;9(4):e94080.

12. Latorre R., Brauchi S., Madrid R., Orio P. A cool channel in cold transduction. Physiology. 2011;26:273-285.

13. Maniatis T., Fritsch E.E., Sambrook J. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory, 1982.

14. McKemy D.D., Neuhausser W.M., Jullius D. Identification of a cold receptor reveals general role for TRP channels in thermosensation. Nature.2002;416:52-58.

15. Ramsey S., Delling M., Clapham D.E. An introduction to TRP channels. Annu. Rev. Physiol. 2006;68:619-647.

16. Sabnis A.S., Reilly C.A., Veranth J.M., Yost G.S. Increased transcription of cytokine genes in human lung epithelial cells through activation of a TRPM8 variant by cold temperatures. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008;295:L194-L200.

17. Slatkin M. An exact test for neutrality based on the Ewens sampling distribution. Genet. Res. 1994;64(1):71-74. www. xlstat.com Zhang L., Barritt G.J. TRPM8 in prostate cancer cells: a potential diagnostic and prognostic marker with a secretory function? EndocrineRelated Cancer. 2006;13:27-38.

18. Zheembaev Zh.Zh., Aldashev A., Merenkova L.P. Problem of mountainous countries. National academy of Sciences of the Kyrgyz Republic (by the examples of Kyrgyzstan). Threats and challenges of modern times. NAS KR. Bishkek: Ilim. 2005.