Молекулярно-генетическое исследование триплоидии и пузырного заноса при невынашивании беременности: анализ 10 000 последовательных случаев

   Из клинически признанных беременностей 10–15 % заканчиваются выкидышем, и около 50 % абортусов на ранних сроках беременности имеют хромосомные аномалии. Триплоидии составляют примерно 12 % от всех хромосомных аномалий абортусов. Дополнительный гаплоидный набор хромосом может быть отцовского (диандрическая триплоидия) или материнского происхождения (дигиническая триплоидия). Диандрическая триплоидия проявляется частичным пузырным заносом (ЧПЗ). Беременности диплоидными эмбрионами с двумя геномами отцовского происхождения (и потерей материнского ядерного генома) признаны наиболее частой причиной полного пузырного заноса (ППЗ). Пузырный занос (ПЗ) – это самый распространенный тип гестационной трофобластической болезни. Генотипирование абортусов в настоящее время рассматривается как надежный метод для подтверждения и дифференциальной диагностики подтипов ПЗ.

   Целью данного исследования было с помощью ДНК-генотипирования абортусов при невынашивании беременности (НБ) выявить случаи триплоидии, оценить частоту ПЗ, его подтипов, молекулярно-генетические и клинические особенности триплоидной беременности, ППЗ и ЧПЗ в российской популяции.

   С 2018 по 2024 г. в медико-генетическом центре «Проген» (Москва) были исследованы 10 000 последовательных случаев НБ. Основными направительными диагнозами являлись спонтанный выкидыш, неразвивающаяся беременность, анэмбриония. ДНК-генотипирование проводилось с помощью метода мультиплексной КФ-ПЦР, включавшего профилирование 26 аутосомных STR-маркеров, DYS437, DXS6809, SRY и 30 маркеров на гомологичных участках пар хромосом. Критерием ППЗ была гомозиготность всех STR-маркеров. Критерием триплоидии было соотношение площадей пиков всех негомозиготных STR-маркеров, близкое к 2:1 или 1:1:1. В нашей выборке из 10 000 случаев НБ аномальный кариотип абортусов был выявлен в 58.8 %, доля триплоидии составила 8.3 % от общего числа случаев или 14.3 % от абортусов с аномальным кариотипом. Доля диандрической триплоидии составила 43 %. Частота ППЗ была равна 0.11 %. Медианный возраст женщин с триплоидией был равен 32.1 года, с ППЗ – 27.9 года. Учитывая оцененную в нашей выборке частоту ЧПЗ и ППЗ и относительно молодой возраст женщин, у которых он встречался, необходимо совершенствовать имеющиеся методы диагностики ПЗ (включение ДНК-генотипирования) с целью адекватной профилактики и своевременной диагностики постпузырных злокачественных новообразований в данной возрастной группе.

1. Aleshkina O.S., Konovalov O.E. The dynamics of early reproductive losses in the Ryazan region. Science of the Young (Eruditio Juvenium). 2023;11(3):318-326. doi: 10.23888/HMJ2023113318-326 (in Russian)

2. Buza N., Hui P. Partial hydatidiform mole: histologic parameters in correlation with DNA genotyping. Int J Gynecol Pathol. 2013;32(3): 307-315. doi: 10.1097/PGP.0b013e3182626011

3. Buza N., Hui P. Genotyping diagnosis of gestational trophoblastic disease: frontiers in precision medicine. Mod Pathol. 2021;34(9): 1658-1672. doi 10.1038/s41379-021-00831-9

4. Candelier J.J. The hydatidiform mole. Cell Adh Migr. 2016;10(1-2): 226-235. doi: 10.1080/19336918.2015.1093275

5. Essers R., Lebedev I.N., Kurg A., Fonova E.A., Stevens S.J.C., Koeck R.M., von Rango U., … Paulussen A., Hoischen A., Brunner H.G., Salumets A., Zamani Esteki M. Prevalence of chromosomal alterations in first-trimester spontaneous pregnancy loss. Nat Med. 2023;29(12):3233-3242. doi: 10.1038/s41591-023-02645-5

6. Fukunaga M., Katabuchi H., Nagasaka T., Mikami Y., Minamiguchi S., Lage J.M. Interobserver and intraobserver variability in the diagnosis of hydatidiform mole. Am J Surg Pathol. 2005;29(7):942-947. doi: 10.1097/01.pas.0000157996.23059.c1

7. Furtado L.V., Paxton C.N., Jama M.A., Tripp S.R., Wilson A.R., Lyon E., Jarboe E.A., Thaker H.M., Geiersbach K.B. Diagnostic utility of microsatellite genotyping for molar pregnancy testing. Arch Pathol Lab Med. 2013;137(1):55-63. doi: 10.5858/arpa.2012-0047-OA

8. Gergely L., Korbeľ M., Danihel Ľ., Repiská V., Tomka M., McCullough L., Priščáková P. Trisomy 16 mimicking hydatidiform mole. Ceska Gynekol. 2024;89(5):396-399. doi: 10.48095/cccg2024396

9. Golubovsky M.D. Postzygotic diploidization of triploids as a source of unusual cases of mosaicism, chimerism and twinning. Hum Reprod. 2003;18(2):236-242. doi: 10.1093/humrep/deg060

10. Hui P., Buza N., Murphy K.M., Ronnett B.M. Hydatidiform moles: genetic basis and precision diagnosis. Annu Rev Pathol. 2017;12:449-485. doi: 10.1146/annurev-pathol-052016-100237

11. Jenderny J. Chromosome aberrations in a large series of spontaneous miscarriages in the German population and review of the literature. Mol Cytogenet. 2014;5(7):38. doi: 10.1186/1755-8166-7-38

12. Joyce C.M., Fitzgerald B., McCarthy T.V., Coulter J., O’Donoghue K. Advances in the diagnosis and early management of gestational trophoblastic disease. BMJ Med. 2022;1(1):e000321. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000321

13. Massalska D., Ozdarska K., Roszkowski T., Bijok J., Kucińska-Chahwan A., Panek G.M., Zimowski J.G. Distribution of diandric and digynic triploidy depending on gestational age. J Assist Reprod Genet. 2021;38(9):2391-2395. doi: 10.1007/s10815-021-02202-4

14. Mateykovich E.A., Novikova V.A., Radzinsky V.E. Intraterritorial differences in reproductive losses. Meditsinskiy Sovet = Medical Council. 2023;17(13):191-199. doi: 10.21518/ms2023-252 (in Russian)

15. Murdoch S., Djuric U., Mazhar B., Seoud M., Khan R., Kuick R., Bagga R., Kircheisen R., Ao A., Ratti B., Hanash S., Rouleau G.A., Slim R. Mutations in NALP7 cause recurrent hydatidiform moles and reproductive wastage in humans. Nat Genet. 2006;38(3):300-302. doi: 10.1038/ng1740

16. Nguyen N.M.P., Ge Z.J., Reddy R., Fahiminiya S., Sauthier P., Bagga R., Sahin F.I., … Sahoo T., Ao A., Majewski J., Taketo T., Slim R. Causative mutations and mechanism of androgenetic hydatidiform moles. Am J Hum Genet. 2018;103(5):740-751. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.10.007

17. Parry D.A., Logan C.V., Hayward B.E., Shires M., Landolsi H., Diggle C., Carr I., … Malik S., Taylor G.R., Johnson C.A., Bonthron D.T., Sheridan E.G. Mutations causing familial biparental hydatidiform mole implicate С6orf221 as a possible regulator of genomic imprinting in the human oocyte. Am J Hum Genet. 2011; 89(3):451-458. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.08.002

18. Pesik V.Y., Fedunin A.A., Agdzhoyan A.T., Utevska O.M., Chukhraeva M.I., Evseeva I.V., Churnosov M.I., Lependina I.N., Bogunov Y.V., Bogunova A.A., Ignashkin M.A., Yankovsky N.K., Balanovska E.V., Orekhov V.A., Balanovsky O.P. Analysis of genetic diversity of Russian regional populations based on STR markers used in DNA identification. Russian Journal of Genetics. 2014; 50(6):626-633. doi: 10.1134/S1022795414060088

19. Ronnett B.M. Hydatidiform moles: ancillary techniques to refine diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(12):1485-1502. doi: 10.5858/arpa.2018-0226-RA

20. Sazhenova E.A., Filippova M.O., Lebedev I.N. Epigenetic perspectives of hydatidiform mole: mechanisms of genomic imprinting disorders and issues of molecular genetic diagnostics. Medical Ge netics. 2009;8(3):3-12 (in Russian)

21. Smolyanitsky A.G., Ivanov P.L., Kornienko I.V., Zamaraev V.S., Perepechina I.O., Komarovsky Yu.A., Pushkarev V.P., Khromov-Borisov N.N. Towards Russian reference population data on STR loci. Int Congr Ser. 2004;1261:242-244. doi: 10.1016/S0531-5131(03)01610-8

22. Soler A., Morales C., Mademont-Soler I., Margarit E., Borrell A., Borobio V., Muñoz M., Sánchez A. Overview of chromosome abnormalities in first trimester miscarriages: a series of 1,011 consecutive chorionic villi sample karyotypes. Cytogenet Genome Res. 2017; 152(2):81-89. doi: 10.1159/000477707

23. Ul’rikh E.A., Rumyantsev A.A., Teletaeva G.M., Khokhlova S.V., Urmancheeva A.F., Tyulyandina A.S. Malignant trophoblastic tumors. Malignant Tumors. 2024;14(3s2-2):189-206. doi: 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-07 (in Russian)

24. Zavarin V., Ilina V., Krassotkin Y., Makarova T., Sutiagina D., Semikhodskii A. Evaluation of sensitivity and specificity of sibship determination in the Caucasian population of the Russian Federation using the 23 STR loci VeriFiler panel. Forensic Sci Int Genet Suppl Ser. 2019;7(1):56-58. doi: 10.1016/j.fsigss.2019.09.023