Редкий случай однородительской дисомии хромосомы 9 в сочетании с мозаицизмом

   Однородительская дисомия хромосомы 9 в сочетании с мозаицизмом низкого уровня хромосомы 9 – редкое хромосомное нарушение. Один из механизмов формирования однородительской дисомии – коррекция анеуплоидии, приводящая также к мозаицизму низкого уровня. Трудности диагностики мозаичных анеуплоидий связаны с ограничениями в чувствительности и разрешающей способности стандартных цитогенетических методов, затрудняющих выявление мозаицизма низкого уровня. Различное соотношение клеточных линий в тканях пациента или неоднородность образцов одной и той же ткани не позволяют однозначно определить влияние мозаичной трисомии на формирование фенотипа пациента. Фенотипические признаки мозаичной трисомии 9 (Т9) отличаются широкой вариабельностью. В пренатальном периоде при этой хромосомной патологии часто отмечается внутриутробная задержка развития. У живорожденных с мозаицизмом по Т9 могут наблюдаться характерные фенотипические особенности, такие как черепно-лицевые аномалии (микрогнатия, аномалии ушей), сколиоз, низко посаженные уши, дисплазия тазобедренного сустава, судороги и задержка развития, а также проблемы с кормлением и дыханием. С целью установления диагноза у пациента с множественными стигмами дисэмбриогенеза и задержкой психомоторного развития проведено комплексное исследование молекулярно-цитогенетическими методами, включающее хромосомный микроматричный анализ (ХМА) высокого разрешения и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) с таргетными ДНК-зондами. ХМА показал наличие участков потери гетерозиготности на хромосоме 9, свидетельствующее об однородительской дисомии, и позволил предположить мозаицизм низкого уровня по Т9. Дополнительный FISH-анализ культивированных лимфоцитов с ДНК-зондами на различные районы хромосомы 9 позволил установить мозаицизм низкого уровня по Т9. Результаты нашего исследования согласуются с представлением о том, что мозаицизм по хромосоме 9 в сочетании с однородительской дисомией является сложной генетической аномалией, которая может привести к задержке развития, нарушению роста и особенностям поведения. ХМА и FISH – это эффективные методы диагностики однородительской дисомии и мозаицизма низкого уровня по трисомии хромосомы 9.

1. Benn P., Grati F.R. Aneuploidy in first trimester chorionic villi and spontaneous abortions: windows into the origin and fate of aneu ploidy through embryonic and fetal development. Prenat Diagn. 2021;41(5):519-524. doi: 10.1002/pd.5795

2. Björck E.J., Anderlid B.M., Blennow E. Maternal isodisomy of chro mosome 9 with no impact on the phenotype in a woman with two isochromosomes: i(9p) and i(9q). Am J Med Genet. 1999;87(1): 49-52. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(19991105)87:1<49::aid-ajmg10>3.0.co;2-4

3. Bruns D.A., Campbell E. Twenty-five additional cases of trisomy 9 mosaic: birth information, medical conditions, and developmental status. Am J Med Genet A. 2015;167A(5):997-1007. doi: 10.1002/ajmg.a.36977

4. Cantú E.S., Eicher D.J., Pai G.S., Donahue C.J., Harley R.A. Mosaic vs. nonmosaic trisomy 9: report of a liveborn infant evaluated by fluorescence in situ hybridization and review of the literature. Am J Med Genet. 1996;62(4):330-335. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19960424)62:4<330::AID-AJMG1>3.0.CO;2-V

5. Cassidy S.B., Schwartz S. Prader–Willi and Angelman syndromes. Disorders of genomic imprinting. Medicine (Baltimore). 1998;77(2): 140-151. doi: 10.1097/00005792-199803000-00005

6. Chen C.P., Chern S.R., Wu P.S., Chen S.W., Wu F.T., Chen L.F., Chen Y.Y., Wang W. Detection of maternal uniparental disomy 9 in association with low-level mosaic trisomy 9 at amniocentesis in a pregnancy associated with intrauterine growth restriction, abnormal first-trimester screening result (low PAPP-A and low PlGF), maternal preeclampsia and a favorable outcome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2022;61(1):141-145. doi: 10.1016/j.tjog.2021.11.024

7. Chen C.P., Ko T.M., Chen S.W., Chern S.R., Wu F.T., Pan Y.T., Pan C.W., Chen Y.Y., Wang W. Low-level mosaic trisomy 9 at amniocentesis associated with a positive non­invasive prenatal testing for trisomy 9, maternal uniparental disomy 9, intrauterine growth restriction and a favorable fetal outcome in a preg­nancy. Taiwan J Obstet Gynecol. 2023;62(3):457-460. doi: 10.1016/j.tjog.2023.03.008

8. Chen Q., Chen Y., Shi L., Tao Y., Li X., Zhu X., Yang Y., Xu W. Uniparental disomy: expanding the clinical and molecular phenotypes of whole chromosomes. Front Genet. 2023;14:1232059. doi: 10.3389/fgene.2023.1232059

9. Del Gaudio D., Shinawi M., Astbury C., Tayeh M.K., Deak K.L., Raca G.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Diagnostic testing for uniparental disomy: a points to consider statement from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2020;22(7):1133-1141. doi: 10.1038/s41436-020-0782-9

10. Eggermann T., Soellner L., Buiting K., Kotzot D. Mosaicism and uniparental disomy in prenatal diagnosis. Trends Mol Med. 2015;21(2): 77-87. doi: 10.1016/j.molmed.2014.11.010

11. Eggermann T., Mackay D.J.G., Tümer Z. Uniparental disomy and imprinting disorders. OBM Genetics. 2018;2(3):031. doi: 10.21926/obm.genet.1803031

12. Engel E. Un nouveau concept genetique: la disomie uniparentale et son corollaire eventuel, l’isodisomie [A new genetic concept: the uniparental disomy and its potential effect, the isodisomy (author’s transl.)]. J Genet Hum. 1980;28(1):11-22 (in French)

13. Fritz B., Aslan M., Kalscheuer V., Ramsing M., Saar K., Fuchs B., Rehder H. Low incidence of UPD in spontaneous abortions beyond the 5^th gestational week. Eur J Hum Genet. 2001;9(12):910-916. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200741

14. Kotzot D. Review and meta­analysis of systematic searches for uniparental disomy (UPD) other than UPD 15. Am J Med Genet. 2002;111(4):366-375. doi: 10.1002/ajmg.10569

15. Lee C.Y., Su H.J., Cheng Y.T., Ku Y.L., Ngo Y.G., Chen C.M., Ou Y.C., Lee M.C., Shaw S.W.S. Detection of fetal trisomy 9 mosaicism by noninvasive prenatal testing through maternal plasma DNA sequencing. Taiwan J Obstet Gynecol. 2018;57(4):594-597. doi: 10.1016/j.tjog.2018.06.021

16. Li D., Wang Y., Zhao N., Chang L., Liu P., Tian C., Qiao J. A case report and mechanism analysis of a normal phenotype mosaic 47, XXY complicated by paternal iUPD (9) who had a normal PGD result. BMC Med Genet. 2019;20(1):172. doi: 10.1186/s12881-019-0897-5

17. Li M., Glass J., Du X., Dubbs H., Harr M.H., Falk M., Smolarek T., Hopkin R.J., Zackai E., Sheppard S.E. Trisomy 9 mosaic syndrome: sixteen additional patients with new and/or less commonly re­ported features, literature review, and suggested clinical guidelines. Am J Med Genet A. 2021;185(8):2374-2383. doi: 10.1002/ajmg.a.62251

18. Liehr T. Cytogenetic contribution to uniparental disomy (UPD). Mol Cytogenet. 2010;3:8. doi: 10.1186/1755-8166-3-8

19. Ma J., Cram D.S., Zhang J., Shang L., Yang H., Pan H. Birth of a child with trisomy 9 mosaicism syndrome associated with paternal isodisomy 9: case of a positive noninvasive prenatal test result unconfirmed by invasive prenatal diagnosis. Mol Cytogenet. 2015;8:44. doi: 10.1186/s13039-015-0145-4

20. Ma N., Zhu Z., Hu J., Pang J., Yang S., Liu J., Chen J., Tang W., Kuang H., Hu R., Li Z., Wang H., Peng Y., Xi H. Case report: detection of fetal trisomy 9 mosaicism by multiple genetic testing methods: report of two cases. Front Genet. 2023;14:1121121. doi: 10.3389/fgene.2023.1121121

21. Malvestiti F., Agrati C., Grimi B., Pompilii E., Izzi C., Martinoni L., Gaetani E., Liuti M.R., Trotta A., Maggi F., Simoni G., Grati F.R. Interpreting mosaicism in chorionic villi: results of a monocentric series of 1001 mosaics in chorionic villi with follow-up amniocentesis. Prenat Diagn. 2015;35(11):1117-1127. doi: 10.1002/pd.4656

22. Nakka P., Pattillo Smith S., O’Donnell-Luria A.H., McManus K.F.; 23andMe Research Team; Mountain J.L., Ramachandran S., Sathirapongsasuti J.F. Characterization of prevalence and health conse­ quences of uniparental disomy in four million individuals from the general population. Am J Hum Genet. 2019;105(5):921-932. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.09.016

23. Quan F., Janas J., Toth-Fejel S., Johnson D.B., Wolford J.K., Popovich B.W. Uniparental disomy of the entire X chromosome in a fe­male with Duchenne muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 1997; 60(1):160-165

24. Spence J.E., Perciaccante R.G., Greig G.M., Willard H.F., Ledbetter D.H., Hejtmancik J.F., Pollack M.S., O’Brien W.E., Beaudet A.L. Uniparental disomy as a mechanism for human genetic disease. Am J Hum Genet. 1988;42(2):217-226

25. Sulisalo T., Mäkitie O., Sistonen P., Ridanpää M., el-Rifai W., Ruuskanen O., de la Chapelle A., Kaitila I. Uniparental disomy in cartilage­hair hypoplasia. Eur J Hum Genet. 1997;5(1):35-42. doi: 10.1007/BF03405875

26. Tiranti V., Lamantea E., Uziel G., Zeviani M., Gasparini P., Marzella R., Rocchi M., Fried M. Leigh syndrome transmitted by uniparental disomy of chromosome 9. J Med Genet. 1999;36(12): 927-928

27. Willatt L.R., Davison B.C., Goudie D., Alexander J., Dyson H.M., Jenks P.E., Ferguson-Smith M.E. A male with trisomy 9 mo saicism and maternal uniparental disomy for chromosome 9 in the euploid cell line. J Med Genet. 1992;29(10):742-744. doi: 10.1136/jmg.29.10.742

28. Xiao B., Wang L., Liu H., Fan Y., Xu Y., Sun Y., Qiu W. Uniparental isodisomy caused autosomal recessive diseases: NGS­based analysis allows the concurrent detection of homogenous variants and copy­neutral loss of heterozygosity. Mol Genet Genomic Med. 2019; 7(10):e00945. doi: 10.1002/mgg3.945

29. Yang Y., Muzny D.M., Xia F., Niu Z., Person R., Ding Y., Ward P., … Beaudet A.L., Lupski J.R., Plon S.E., Gibbs R.A., Eng C.M. Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing. JAMA. 2014;312(18):1870-1879. doi: 10.1001/jama.2014.14601