Семейный случай интерстициальной делеции короткого плеча хромосомы 6p22.3-p24.3 у близнецов с грубой задержкой психо-речевого развития

   Интерстициальные делеции короткого плеча хромосомы 6 встречаются еще реже, чем дистальные делеции 6p24-pter с частотой 1:1 000 000 (по данным MalaCards, https://www.malacards.org/), и ассоциируются с задержками развития, расстройствами аутистического спектра, врожденными аномалиями, а также дисморфическими особенностями.

   Цель нашего исследования заключалась в поиске хромосомной патологии у близнецов из якутской семьи с грубой задержкой психоречевого развития, умственной отсталостью в сочетании с дисморфиями и врожденными аномалиями.

   В этой работе мы сообщаем о двух новых пациентах – монозиготных близнецах из одной якутской семьи, которым была проведена микроматричная сравнительная геномная гибридизация (aCGH). В результате диагностики обнаружена редкая интерстициальная делеция в регионе 6p22.3-p24.3 размером 7.5 Мб, которая ретроспективно была подтверждена анализом GTG – дифференциального окрашивания хромосом. По данным цитогенетического исследования, кариотипы родителей были нормальными, что говорит о de novo структурной хромосомной перестройке у пациентов. Также мы выполнили сравнительный фенотипический анализ этих близнецов между собой и с другими ранее описанными в литературе пациентами, у которых были найдены перекрывающиеся делеции в регионе 6р22-р24. Кроме того, проведены обзор литературы и анализ генного состава делетированного региона 6p22.3-p24.3 с обсуждением корреляции генотип-фенотип. По результатам фенотипического анализа выявлены как общие, так и различные стигмы дизморфогенеза, такие как краниофациальные дисморфии, деформации ушных раковин и отклонения в развитии верхних и нижних конечностей, часто упоминаемые в литературе. Однако в проанализированных данных как в литературе, так и в наших наблюдениях у всех пациентов отсутствовал общий делетированный регион в области 6p22-p24, что создает трудности в установлении точного диагноза. Полученные результаты указывают на сложность однозначного определения минимально перекрывающегося региона, ответственного за наблюдаемые фенотипические и поведенческие особенности, и на важность последовательного и многоуровневого подхода к диагностике грубой задержки психо-речевого развития.

1. Barøy T., Misceo D., Strømme P., Stray­Pedersen A., Holmgren A., Rødningen O.K., Blomhoff A., Helle J.R., Stormyr A., Tvedt B., Fannemel M., Frengen E. Haploinsufficiency of two histone modifier genes on 6p22.3, ATXN1 and JARID2, is associated with intellectual disability. Orphanet J Rare Dis. 2013;8(1):3. doi: 10.1186/1750­1172­8­3

2. Berge­Lefranc J.L., Jay P., Massacrier A., Cau P., Mattei M.G., Bauer S., Marsollier C., Berta P., Fontes M. Characterization of the human jumonji gene. Hum Mol Genet. 1996;5(10):1637­1641. doi: 10.1093/hmg/5.10.1637

3. Bogani D., Willoughby C., Davies J., Kaur K., Mirza G., Paudyal A., Haines H., … Greenfield A., Denny P., Brown S.D., Ragoussis J., Arkell R.M. Dissecting the genetic complexity of human 6p deletion syndromes by using a region­specific, phenotype­driven mouse screen. Proc Nat Acad Sci USA. 2005;102(35):12477­12482. doi: 10.1073/pnas.0500584102

4. Bremer A., Schoumans J., Nordenskjöld M., Anderlid B.M., Giacobini M. An interstitial deletion of 7.1 Mb in chromosome band 6p22.3 associated with developmental delay and dysmorphic features including heart defects, short neck, and eye abnormalities. Eur J Med Genet. 2009;52(5):358­362. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.06.002

5. Celestino­Soper P.B., Skinner C., Schroer R., Eng P., Shenai J., Nowa czyk M.M., Terespolsky D., … Stevenson R.E., Kang S.H., Cheung S.W., Beaudet A.L., Stankiewicz P. Deletions in chromosome 6p22.3­p24.3, including ATXN1, are associated with developmental delay and autism spectrum disorders. Mol Cytogenet. 2012; 5:17. doi: 10.1186/1755­8166­5­17

6. Colmant C., Brisset S., Tachdjian G., Gautier V., Ftouki M., Laroudie M., Druart L., Frydman R., Picone O. Interstitial deletion 6p22.3p24.3 characterized by CGH array in a foetus with multiple malformations. Prenat Diagn. 2009;29(9):908­910. doi: 10.1002/pd.2306

7. Crespo­-Barreto J., Fryer J.D., Shaw C.A., Orr H.T., Zoghbi H.Y. Partial loss of ataxin­1 function contributes to transcriptional dysregulation in spinocerebellar ataxia type 1 pathogenesis. PLoS Genet. 2010; 6(7):e1001021. doi: 10.1371/journal.pgen.1001021

8. Freize V.V., Anokhina M.V., Malyshko L.V., Goncharenko A.Yu., Semenova N.V. Morbidity of the child population with mental disorders and behavioral disorders in the Russian Federation in 2018 and 2022. Obozreniye Psikhiatrii i Meditsinskoy Psikhologii imeni V.M. Bekhtereva = V.M. Bekhterev Review of Psychiatry and Medical Psychology. 2025;59(2):100­113. doi: 10.31363/2313­7053­2025­2­986 (in Russian)

9. Goldstein S., Schwebach A.J. The comorbidity of pervasive developmental disorder and attention deficit hyperactivity disorder: results of a retrospective chart review. J Autism Dev Disord. 2004;34(3): 329­339. doi: 10.1023/b:jadd.0000029554.46570.68

10. Lebedev I.N., Shilova N.V., Yurov I.Yu., Malysheva O.V., Tweleneva A.A., Minzhenkova M.E., Markova Zh.G., Tolmacheva E.N., Kashevarova A.A. Guidelines of the Russian society of medical geneticists for chromosomal microarray analysis. Meditsinskaya Genetika = Medical Genetics. 2023;22(10):3­47. doi: 10.25557/2073­7998.2023.10.3­47 (in Russian)

11. Lin R.J., Cherry A.M., Chen K.C., Lyons M., Hoyme H.E., Hudgins L. Terminal deletion of 6p results in a recognizable phenotype. Am J Med Genet. 2005;136(2):162­168. doi: 10.1002/ajmg.a.30784

12. Matilla A., Roberson E.D., Banfi S., Morales J., Armstrong D.L., Burright E.N., Orr H.T., Sweatt J.D., Zoghbi H.Y., Matzuk M.M. Mice lacking ataxin­1 display learning deficits and decreased hippocampal paired-pulse facilitation. J Neurosci. 1998;18(14):5508­5516. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18­14­05508.1998

13. McKenzie K., Milton M., Smith G., Ouellette­Kuntz H. Systematic review of the prevalence and incidence of intellectual disabilities: current trends and issues. Curr Dev Disord Rep. 2016;3(2):104­115. doi: 10.1007/s40474­016­0085­7

14. Mirza G., Williams R.R., Mohammed S., Clark R., Newbury­Ecob R., Baldinger S., Flinter F., Ragoussis J. Refined genotype­phenotype correlations in cases of chromosome 6p deletion syndromes. Eur J Hum Genet. 2004;12(9):718­728. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201194

15. Moeschler J.B., Shevell M.; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delays. Pediatrics. 2006;117(6):23042316. doi: 10.1542/peds.2006­1006

16. Plaja A., Vidal R., Soriano D., Bou X., Vendrell T., Mediano C., Pueyo J.M., Labraña X., Sarret E. Terminal deletion of 6p: report of a new case. Ann Genet. 1994;37(4):196­199

17. Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., Kantarci S., Kearney H., Patel A., Raca G., Ritter D.I., South S.T., Thorland E.C., Pineda-Alvarez D., Aradhya S., Martin C.L. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy­number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245­257. doi: 10.1038/s41436­019­0686­8

18. Rizzi T.S., Arias­Vasquez A., Rommelse N., Kuntsi J., Anney R., Asherson P., Buitelaar J., … Steinhausen H.C., Taylor E., Faraone S.V., Franke B., Posthuma D. The ATXN and TRIM3 genes are related to intelligence in an ADHD background: evidence from a large collaborative study totaling 4,963 subjects. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011;156(2):145­157. doi: 10.1002/ajmg.b.31149

19. Shaffer L.G. American College of Medical Genetics guideline on the cytogenetic evaluation of the individual with developmental delay or mental retardation. Genet Med. 2005;7(9):650­654. doi: 10.1097/01.gim.0000186545.83160.1e

20. Takahashi M., Kojima M., Nakajima K., Suzuki­-Migishima R., Motegi Y., Yokoyama M., Takeuchi T. Cardiac abnormalities cause early lethality of jumonji mutant mice. Biochem Biophys Res Commun. 2004;324(4):1319­1323. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.09.203

21. Toyoda M., Shirato H., Nakajima K., Kojima M., Takahashi M., Kubota M., Suzuki­Migishima R., Motegi Y., Yokoyama M., Takeuchi T. jumonji downregulates cardiac cell proliferation by repressing cyclin D1 expression. Dev Cell. 2003;5(1):85­97. doi: 10.1016/s1534­5807(03)00189­8

22. Tuchman R., Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol. 2002;1(6): 352­358. doi: 10.1016/s1474­4422(02)00160­6

23. Verberne E.A., Goh S., England J., van Ginkel M., Rafael­Croes L., Maas S., Polstra A., … Mannens M.M.A.M., Bakshi M., Mallette F.A., van Haelst M.M., Campeau P.M. JARID2 haploinsufficiencyis associated with a clinically distinct neurodevelopmental syndrome. Genet Med. 2021;23(2):374­383. doi: 10.1038/s41436­02000992­z

24. Willemsen M.H., Kleefstra T. Making headway with genetic diagnostics of intellectual disabilities. Clin Genet. 2014;85(2):101­110. doi: 10.1111/cge.12244