Редкие миссенс-замены в генах митохондриальной ДНК у пациентов с желудочковыми тахикардиями

   Митохондриальная ДНК (мтДНК) характеризуется высоким полиморфизмом в популяциях. При этом некоторые патогенные варианты мтДНК могут приводить к развитию наследственных митохондриальных синдромов, симптоматика которых включает в том числе нарушения ритма сердца. С другой стороны, жизнеугрожающие аритмии, в виде желудочковой тахикардии, являются фактором риска внезапной смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

   Целью работы стало исследование редких («приватных») миссенс-замен в мтДНК пациентов с зарегистрированными эпизодами желудочковой тахикардии в анамнезе в сравнении с пациентами с ишемической болезнью сердца без жизнеугрожающих нарушений ритма и индивидами без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний.

   Определение последовательности мтДНК проводили с помощью методов высокопроизводительного секвенирования, для оценки эффекта миссенс-замен использовали специализированные алгоритмы-предикторы эффекта генных вариантов. Сравнительный анализ спектра выявленных аминокислотных замен в исследованных группах показал, что во всех трех группах около 40 % индивидов были носителями «приватных» миссенс-вариантов в мтДНК, однако среди них в группе пациентов с нарушениями сердечного ритма чаще встречались варианты, классифицируемые предиктором APOGEE2 как «варианты неопределенного значения» (VUS), по сравнению с контрольной группой, в которой «приватных» миссенс-замен категории VUS не обнаружено (p = 0.0063 для точного критерия Фишера). Кроме того, группы различались по значениям phred-ранжированных значений CADD (Combined Annotation Dependent Depletion), которые были ниже для индивидов из контрольной группы. Полученные результаты указывают на то, что редкие варианты мтДНК могут вносить вклад в предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, в частности в риск развития желудочковой тахикардии у некоторых пациентов.

1. Andrews R.M., Kubacka I., Chinnery P.F., Lightowlers R.N., Turnbull D.M., Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat Genet. 1999; 23(2):147. doi: 10.1038/13779

2. Bianco S.D., Parca L., Petrizzelli F., Biagini T., Giovannetti A., Liorni N., Napoli A., … Zhang S., Vescovi A.L., Wallace D.C., Caputo V., Mazza T. APOGEE 2: multi-layer machine-learning model for the interpretable prediction of mitochondrial missense variants. Nat Commun. 2023;14(1):5058. doi: 10.1038/s41467-023-40797-7

3. Bockeria L.A., Neminushchiy N.M., Mikhaylichenko S.I., Novichkov S.A., Achkasov E.E. Implantable cardioverter defibrillators in the prevention of sudden cardiac death. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive. 2017;89(12):103-109. doi: 10.17116/terarkh20178912103-109 (in Russian)

4. Castellana S., Rónai J., Mazza T. MitImpact: an exhaustive collection of pre-computed pathogenicity predictions of human mitochondrial non-synonymous variants. Hum Mutat. 2015;36(2):E2413-E2422. doi: 10.1002/humu.22720

5. Chao T.F., Liu C.J., Tuan T.C., Chen S.J., Chen T.J., Lip G.Y.H., Chen S.A. Risk and prediction of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias for patients with atrial fibrillation – a nationwide cohort study. Sci Rep. 2017;7:46445. doi: 10.1038/srep46445

6. Elson J.L., Turnbull D.M., Howell N. Comparative genomics and the evolution of human mitochondrial DNA: assessing the effects of selection. Am J Hum Genet. 2004;74(2):229-238. doi: 10.1086/381505

7. Eltsov N., Volodko N. MtPhyl: Software tool for human mtDNA analysis and phylogeny reconstruction. Version 5.003. [Computer software]. 2011. https://sites.google.com/site/mtphyl/home/

8. Gambardella J., Sorriento D., Ciccarelli M., Del Giudice C., Fiordelisi A., Napolitano L., Trimarco B., Iaccarino G., Santulli G. Functional role of mitochondria in arrhythmogenesis. Adv Exp Med Biol. 2017;982:191-202. doi: 10.1007/978-3-319-55330-6_10

9. Gao F., Keinan A. High burden of private mutations due to explosive human population growth and purifying selection. BMC Genomics. 2014;15(Suppl. 4):S3. doi: 10.1186/1471-2164-15-S4-S3

10. Golubenko M.V., Salakhov R.R., Makeeva O.A., Goncharova I.A., Kashtalap V.V., Barbarash O.L., Puzyrev V.P. Association of mitochondrial DNA polymorphism with myocardial infarction and prognostic signs for atherosclerosis. Mol Biol. 2015;49(6):867-874. doi: 10.1134/S0026893315050088

11. Golubenko M.V., Shumakova T.V., Makeeva O.A., Tarasenko N.V., Salakhov R.R., Shipulin V.M., Nazarenko M.S. Mitochondrial DNA polymorphism and myocardial ischemia: association of haplogroup H with heart failure. Sibirskiy Zhurnal Klinicheskoy i Eksperimental’noy Meditsiny = Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(4):70-77. doi: 10.29001/2073-8552-2021-36-4-70-77 (in Russian)

12. Govindaraj P., Khan N.A., Rani B., Rani D.S., Selvaraj P., Jyothi V., Bahl A., Narasimhan C., Rakshak D., Premkumar K., Khullar M., Thangaraj K. Mitochondrial DNA variations associated with hypertrophic cardiomyopathy. Mitochondrion. 2014;16:65-72. doi: 10.1016/j.mito.2013.10.006

13. Govindaraj P., Rani B., Sundaravadivel P., Vanniarajan A., Indumathi K.P., Khan N.A., Dhandapany P.S., … Rakshak D., Rathinavel A., Premkumar K., Khullar M., Thangaraj K. Mitochondrial genome variations in idiopathic dilated cardiomyopathy. Mitochondrion. 2019;48:51-59. doi: 10.1016/j.mito.2019.03.003

14. Hagen C.M., Aidt F.H., Havndrup O., Hedley P.L., Jensen M.K., Kanters J.K., Pham T.T., Bundgaard H., Christiansen M. Private mitochondrial DNA variants in danish patients with hypertrophic cardiomyopathy. PLoS One. 2015;10(4):e0124540. doi: 10.1371/journal.pone.0124540

15. Hudson G., Gomez-Duran A., Wilson I.J., Chinnery P.F. Recent mitochondrial DNA mutations increase the risk of developing common late-onset human diseases. PLoS Genet. 2014;10(5):e1004369. doi: 10.1371/journal.pgen.1004369

16. JASP Team. Version 0.19.3. [Computer software]. 2024. Available: https://jasp-stats.org/

17. Ji Y., Zhang J., Yu J., Wang Y., Lu Y., Liang M., Li Q., … Zhu T., Mo J.Q., Huang T., Jiang P., Guan M.X. Contribution of mitochondrial ND1 3394T>C mutation to the phenotypic manifestation of Leber’s hereditary optic neuropathy. Hum Mol Genet. 2019;28(9):1515-1529. doi: 10.1093/hmg/ddy450

18. Kibel A., Lukinac A.M., Dambic V., Juric I., Selthofer-Relatic K. Oxidative stress in ischemic heart disease. Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020:6627144. doi: 10.1155/2020/6627144

19. Koplan B.A., Stevenson W.G. Ventricular tachycardia and sudden cardiac death. Mayo Clin Proc. 2009;84(3):289-297. doi: 10.4065/84.3.289

20. Kytövuori L., Junttila J., Huikuri H., Keinänen-Kiukaanniemi S., Majamaa K., Martikainen M.H. Mitochondrial DNA variation in sudden cardiac death: a population-based study. Int J Legal Med. 2020;134(1):39-44. doi: 10.1007/s00414-019-02091-4

21. McCormick E.M., Lott M.T., Dulik M.C., Shen L., Attimonelli M., Vitale O., Karaa A., … Zhang S., Procaccio V., Wallace D.C., Gai X., Falk M.J. Specifications of the ACMG/AMP standards and guidelines for mitochondrial DNA variant interpretation. Hum Mutat. 2020;41(12):2028-2057. doi: 10.1002/humu.24107

22. Montaigne D., Pentiah A.D. Mitochondrial cardiomyopathy and related arrhythmias. Card Electrophysiol Clin. 2015;7(2):293-301. doi: 10.1016/j.ccep.2015.03.008

23. Müller-Nedebock A.C., Pfaff A.L., Pienaar I.S., Kõks S., van der Westhuizen F.H., Elson J.L., Bardien S. Mitochondrial DNA variation in Parkinson’s disease: Analysis of “out-of-place” population variants as a risk factor. Front Aging Neurosci. 2022;14:921412. doi: 10.3389/fnagi.2022.921412

24. Ng Y.S., Turnbull D.M. Mitochondrial disease: genetics and management. J Neurol. 2016;263(1):179-191. doi: 10.1007/s00415-015-7884-3

25. Palacín M., Alvarez V., Martín M., Díaz M., Corao A.I., Alonso B., Díaz-Molina B., … Cannata-Andía J., Batalla A., Ruiz-Ortega M., Martínez-Camblor P., Coto E. Mitochondrial DNA and TFAM gene variation in early-onset myocardial infarction: evidence for an association to haplogroup H. Mitochondrion. 2011;11(1):176-181. doi: 10.1016/j.mito.2010.09.004

26. Piotrowska-Nowak A., Elson J.L., Sobczyk-Kopciol A., Piwonska A., Puch-Walczak A., Drygas W., Ploski R., Bartnik E., Tonska K. New mtDNA association model, MutPred variant load, suggests individuals with multiple mildly deleterious mtDNA variants are more likely to suffer from atherosclerosis. Front Genet. 2019;9:702. doi: 10.3389/fgene.2018.00702

27. Rentzsch P., Schubach M., Shendure J., Kircher M. CADD-Splice-improving genome-wide variant effect prediction using deep learning-derived splice scores. Genome Med. 2021;13(1):31. doi: 10.1186/s13073-021-00835-9

28. Roselló-Díez E., Hove-Madsen L., Pérez-Grijalba V., Muñoz-Guijosa C., Artigas V., Maria Padró J., Domínguez-Garrido E. Mitochondrial genetic effect on atrial fibrillation: a case-control study. Mitochondrion. 2021;56:15-24. doi: 10.1016/j.mito.2020.11.007

29. Severino P., D’Amato A., Pucci M., Infusino F., Birtolo L.I., Mariani M.V., Lavalle C., Maestrini V., Mancone M., Fedele F. Ischemic heart disease and heart failure: role of coronary ion channels. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3167. doi: 10.3390/ijms21093167

30. Torroni A., Petrozzi M., D’Urbano L., Sellitto D., Zeviani M., Carrara F., Carducci C., Leuzzi V., Carelli V., Barboni P., De Negri A., Scozzari R. Haplotype and phylogenetic analyses suggest that one European-specific mtDNA background plays a role in the expression of Leber hereditary optic neuropathy by increasing the penetrance of the primary mutations 11778 and 14484. Am J Hum Genet. 1997;60(5):1107-1121

31. van Opbergen C.J.M., den Braven L., Delmar M., van Veen T.A.B. Mitochondrial dysfunction as substrate for arrhythmogenic cardiomyopathy: a search for new disease mechanisms. Front Physiol. 2019;10:1496. doi: 10.3389/fphys.2019.01496

32. van Oven M., Kayser M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation. Hum Mutat. 2008; 30(2):E386-E394. doi: 10.1002/humu.20921

33. Weissensteiner H., Forer L., Kronenberg F., Schönherr S. mtDNA-Server 2: advancing mitochondrial DNA analysis through highly parallelized data processing and interactive analytics. Nucleic Acids Res. 2024;52(W1):W102-W107. doi: 10.1093/nar/gkae296

34. Yang L., Wang S., Wu J., Ma L.L., Li Y., Tang H. Editorial: mitochondrial metabolism in ischemic heart disease. Front Cardiovasc Med. 2022;9:961580. doi: 10.3389/fcvm.2022.961580