Метаболические эффекты трегалозы у мышей линии С57BL/6 с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием углеводов и жиров

Показано, что способность трегалозы улучшать метаболические показатели у животных с экспериментальным ожирением зависит от модели ожирения. У мышей линии db/db она снижает вес тела, уровни инсулина, глюкозы и холестерина в крови. У мышей с ожирением, вызванным потреблением высокожировой диеты, она не влияет на вес тела, но снижает уровень инсулина в крови, компенсаторно усиливая экспрессию генов инсулиновой сигнализации. Нами предпринято исследование действия трегалозы на вес и метаболические показатели у мышей линии C57BL/6 с избыточным весом, вызванным диетой с повышенным содержанием жиров и углеводов – «диетой кафетерия». Диета кафетерия включала свободный доступ на протяжении 18 недель к воде, стандартному корму, жирной пище (салу) и углеводам (сдобному печенью). Все мыши были рандомно разделены на четыре группы, содержавшиеся в разных условиях в течение 4 недель: 1) питье воды; 2) питье 3 % трегалозы; 3) диета кафетерия и питье воды; 4) диета кафетерия и питье 3 % трегалозы. Исследовали изменения массы тела, потребление корма, жидкости, пищевых калорий, биохимические показатели крови (уровень глюкозы, триглицеридов, холестерина, ЛПВП, АЛТ, креатинина), экспрессию генов углеводного обмена (Slc2a2, Insr) и аутофагии (Atg8, Becn1, Park2) в печени. Модель ожирения с помощью диеты кафетерия сопровождалась признаками метаболического синдрома, поскольку у этих мышей были повышены: масса тела (на 25 %), количество потребленных калорий (на 20 %), уровни в крови глюкозы (на 35 %), холестерина (на 66 %), триглицеридов (на 23 %). На контрольных мышей трегалоза действовала слабо, вызывая лишь снижение потребления стандартного корма и повышение потребления пищевых калорий на величину калорийности самой трегалозы. У мышей с ожирением трегалоза повышала общее число потребленных калорий и потребление печенья, но существенно не влияла на массу тела, метаболические показатели крови и экспрессию в печени генов, регулирующих транспорт глюкозы (Slc2a2), чувствительность к инсулину (Insr) и процессы аутофагии (Atg8, Becn1, Park2). Поскольку диета кафетерия является наиболее адекватной моделью формирования ожирения у людей, полученные нами результаты ставят под сомнение возможность использования трегалозы для коррекции моделируемого ожирения у людей.

1. Arai C., Arai N., Mizote A., Kohno K., Iwaki K., Hanaya T., Arai S., Ushio S., Fukuda S. Trehalose prevents adipocyte hypertrophy and mitigates insulin resistance. Nutr Res. 2010;30(12):840-848. doi 10.1016/j.nutres.2010.10.009

2. Arai C., Miyake M., Matsumoto Y., Mizote A., Yoshizane C., Hanaya Y., Koide K., Yamada M., Hanaya T., Arai S., Fukuda S. Trehalose prevents adipocyte hypertrophy and mitigates insulin resistance in mice with established obesity. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2013;59(5):393-401. doi 10.3177/jnsv.59.393

3. Arai C., Arai N., Arai S., Yoshizane C., Miyata S., Mizote A., Suyama A., Endo S., Ariyasu T., Mitsuzumi H., Ushio S. Continuous intake of trehalose induces white adipose tissue browning and enhances energy metabolism. Nutr Metab. 2019;16:45. doi 10.1186/s12986-019-0373-4

4. DeBosch B.J., Heitmeier M.R., Mayer A.L., Higgins C.B., Crowley J.R., Kraft T.E., Chi M., Newberry E.P., Chen Z., Finck B.N., Davidson N.O., Yarasheski K.E., Hruz P.W., Moley K.H. Trehalose inhibits solute carrier 2A (SLC2A) proteins to induce autophagy and prevent hepatic steatosis. Sci Signal. 2016;9(416):ra21. doi 10.1126/scisignal.aac5472

5. Goncharova N.V., Pupyshev A.B., Filyushina E.E., Loktev K.V., Korolenko E.Ts., Lushnikova E.L., Molodykh O.P., Korolenko T.A., Churin B.V. Depression of macrophages modifies serum lipid profile in hyperlipidemia. Bull Exp Biol Med. 2016;160(5):617-621. doi 10.1007/s10517-016-3231-7

6. Higgins C.B., Zhang Y., Mayer A.L., Fujiwara H., Stothard A.I., Graham M.J., Swarts B.M., DeBosch B.J. Hepatocyte ALOXE3 is induced during adaptive fasting and enhances insulin sensitivity by activating hepatic PPARγ. JCI Insight. 2018;3(16):e120794. doi 10.1172/jci.insight.120794

7. Hosseinpour-Moghaddam K., Caraglia M., Sahebkar A. Autophagy induction by trehalose: molecular mechanisms and therapeutic impacts. J Cell Physiol. 2018;233(9):6524-6543. doi 10.1002/jcp.26583

8. Kobayashi M., Yasukawa H., Arikawa T., Deguchi Y., Mizushima N., Sakurai M., Onishi S., Tagawa R., Sudo Y., Okita N., Higashi K., Higami Y. Trehalose induces SQSTM1/p62 expression and enhances lysosomal activity and antioxidative capacity in adipocytes. FEBS Open Bio. 2021;11(1):185-194. doi 10.1002/2211-5463.13055

9. Korolenko T.A., Dubrovina N.I., Ovsyukova M.V., Bgatova N.P., Tenditnik M.V., Pupyshev A.B., Akopyan A.A., Goncharova N.V., Lin C.L., Zavjalov E.L., Tikhonova M.A., Amstislavskaya T.G. Treatment with autophagy inducer trehalose alleviates memory and behavioral impairments and neuroinflammatory brain processes in db/db mice. Cells. 2021;10(10):2557. doi 10.3390/cells10102557

10. Liu M., Zhang M., Ye H., Lin S., Yang Y., Wang L., Jones G., Trang H. Multiple toxicity studies of trehalose in mice by intragastric admini­ stration. Food Chem. 2013;136(2):485-490. doi 10.1016/j.foodchem. 2012.09.031

11. Makarova E.N., Chepeleva E.V., Panchenko P.E., Bazhan N.M. Influence of abnormally high leptin levels during pregnancy on metabolic phenotypes in progeny mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013;305(11):R1268-R1280. doi 10.1152/ajpregu.00162.2013

12. Mayer A.L., Higgins C.B., Heitmeier M.R., Kraft T.E., Qian X., Crowley J.R., Hyrc K.L., Beatty W.L., Yarasheski K.E., Hruz P.W., DeBosch B.J. SLC2A8 (GLUT8) is a mammalian trehalose transporter required for trehalose-induced autophagy. Sci Rep. 2016;6: 38586. doi 10.1038/srep38586

13. Mizote A., Yamada M., Yoshizane C., Arai N., Maruta K., Arai S., Endo S., Ogawa R., Mitsuzumi H., Ariyasu T., Fukuda S. Daily intake of trehalose is effective in the prevention of lifestyle-related diseases in individuals with risk factors for metabolic syndrome. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2016;62(6):380-387. doi 10.3177/jnsv. 62.380

14. Parafati M., Lascala A., Morittu V.M., Trimboli F., Rizzuto A., Brunelli E., Coscarelli F., Costa N., Britti D., Ehrlich J., Isidoro C., Mollace V., Janda E. Bergamot polyphenol fraction prevents nonalcoholic fatty liver disease via stimulation of lipophagy in cafeteria diet-induced rat model of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2015;26(9):938-948. doi 10.1016/j.jnutbio.2015.03.008

15. Pelletier R.M., Layeghkhavidaki H., Vitale M.L. Glucose, insulin, insulin receptor subunits α and β in normal and spontaneously diabetic and obese ob/ob and db/db infertile mouse testis and hypophysis. Reprod Biol Endocrinol. 2020;18(1):25. doi 10.1186/s12958-020-00583-2

16. Pugazhenthi S., Qin L., Reddy P.H. Common neurodegenerative pathways in obesity, diabetes, and Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863(5):1037-1045. doi 10.1016/j.bbadis. 2016.04.017

17. Pupyshev A.B., Belichenko V.M., Tenditnik M.V., Bashirzade A.A., Dubrovina N.I., Ovsyukova M.V., Akopyan A.A., Fedoseeva L.A., Korolenko T.A., Amstislavskaya T.G., Tikhonova M.A. Combined induction of mTOR-dependent and mTOR-independent pathways of autophagy activation as an experimental therapy for Alzheimer’s disease-like pathology in a mouse model. Pharmacol Biochem Behav. 2022a;217:173406. doi 10.1016/j.pbb.2022.173406

18. Pupyshev A.B., Klyushnik T.P., Akopyan A.A., Singh S.K., Tikhonova M.A. Disaccharide trehalose in experimental therapies for neurodegenerative disorders: molecular targets and translational potential. Pharmacol Res. 2022b;183:106373. doi 10.1016/j.phrs.2022. 106373

19. Pupyshev A.B., Akopyan A.A., Tenditnik M.V., Ovsyukova M.V., Dubrovina N.I., Belichenko V.M., Korolenko T.A., Zozulya S.A., Klyushnik T.P., Tikhonova M.A. Alimentary treatment with trehalose in a pharmacological model of Alzheimer’s disease in mice: effects of different dosages and treatment regimens. Pharmaceutics. 2024;16(6):813. doi 10.3390/pharmaceutics16060813

20. Ren H., Wang D., Zhang L., Kang X., Li Y., Zhou X., Yuan G. Catalpol induces autophagy and attenuates liver steatosis in ob/ob and highfat diet-induced obese mice. Aging (Albany NY ). 2019;11(21):9461- 9477. doi 10.18632/aging.102396

21. Rusmini P., Cortese K., Crippa V., Cristofani R., Cicardi M.E., Ferrari V., Vezzoli G., … Galbiati M., Garrè M., Morelli E., Vaccari T., Poletti A. Trehalose induces autophagy via lysosomal-mediated TFEB activation in models of motoneuron degeneration. Autophagy. 2019; 15(4):631-651. doi 10.1080/15548627.2018.1535292

22. Sahebkar A., Hatamipour M., Tabatabaei S.A. Trehalose administration attenuates atherosclerosis in rabbits fed a high-fat diet. J Cell Biochem. 2019;120(6):9455-9459. doi 10.1002/jcb.28221

23. Sarkar S. Regulation of autophagy by mTOR-dependent and mTORindependent pathways: autophagy dysfunction in neurodegenerative diseases and therapeutic application of autophagy enhancers. Biochem Soc Trans. 2013;41(5):1103-1130. doi 10.1042/BST20130134

24. Sato S., Okamoto K., Minami R., Kohri H., Yamamoto S. Trehalose can be used as a parenteral saccharide source in rabbits. J Nutrition. 1999;129(1):158-164. doi 10.1093/jn/129.1.158

25. Stachowicz A., Wiśniewska A., Kuś K., Kiepura A., Gębska A., Gaj­ da M., Białas M., Totoń-Żurańska J., Stachyra K., Suski M., Jawień J., Korbut R., Olszanecki R. The influence of trehalose on atherosclerosis and hepatic steatosis in apolipoprotein E knockout mice. Int J Mol Sci. 2019;20(7):1552. doi 10.3390/ijms20071552

26. Su S., Liu X., Zhu M., Liu W., Liu J., Yuan Y., Fu F., Rao Z., Liu J., Lu Y., Chen Y. Trehalose ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by regulating IRE1α-TFEB signaling pathway. J Agric Food Chem. 2025;73(1):521-540. doi 10.1021/acs.jafc.4c08669

27. Tamargo-Gómez I., Mariño G. AMPK: regulation of metabolic dynamics in the context of autophagy. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3812. doi 10.3390/ijms19123812

28. Yaribeygi H., Yaribeygi A., Sathyapalan T., Sahebkar A. Molecular mechanisms of trehalose in modulating glucose homeostasis in diabetes. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(3):2214-2218. doi 10.1016/j.dsx.2019.05.023

29. Yoshizane C., Mizote A., Yamada M., Arai N., Arai S., Maruta K., Mitsuzumi H., Ariyasu T., Ushio S., Fukuda S. Glycemic, insulinemic and incretin responses after oral trehalose ingestion in healthy subjects. Nutr J. 2017;16(1):9. doi 10.1186/s12937-017-0233-x

30. Zhang Y., DeBosch B.J. Using trehalose to prevent and treat metabolic function: effectiveness and mechanisms. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019;22(4):303-310. doi 10.1097/MCO.0000000000000568

31. Zhang Y., Sowers J.R., Ren J. Targeting autophagy in obesity: from pathophysiology to management. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(6): 356-376. doi 10.1038/s41574-018-0009-1

32. Zhang Y., Higgins C.B., Fortune H.M., Chen P., Stothard A.I., Mayer A.L., Swarts B.M., DeBosch B.J. Hepatic arginase 2 (Arg2) is sufficient to convey the therapeutic metabolic effects of fasting. Nat Commun. 2019;10(1):1587. doi 10.1038/s41467-019-09642-8