База знаний FlyDEGdb по дифференциально экспрессирующимся генам Drosophila melanogaster – модельного объекта биомедицины

   С 1909 г. благодаря исследованиям нобелевского лауреата Моргана дрозофила Drosophila melanogaster стала одним из самых популярных модельных животных в генетике. Фундаментальные исследования с дрозофилой в качестве модельного объекта неоднократно были отмечены Нобелевской премией: в 1946 г. (Мёллер, мутагенез при рентгеновском излучении), в 1995 (Льюис, Нюссляйн-Фольхард, Вишаус, генетический контроль эмбриогенеза), в 2004 (Эксел и Бак, обонятельная система), в 2011 (Стайнман, дендритные клетки в адаптивном иммунитете; Бётлер и Офман, активация врожденного иммунитета) и в 2017 г. (Холл, Росбаш и Янг, молекулярный механизм циркадного ритма). Столь яркая роль дрозофилы в генетике обусловлена рядом ее ключевых признаков: кратким жизненным циклом, частой сменой поколений, легкостью в содержании, высокой плодовитостью, малым размером, прозрачностью эмбриона, простым строением личинки, возможностью визуальных наблюдений хромосомных перестроек за счет наличия политенных хромосом, доступностью для молекулярно-генетических манипуляций. Кроме того, благодаря высокой консервативности ряда сигнальных путей и генных сетей дрозофилы и их сходству с таковыми у млекопитающих и человека в совокупности с техническим развитием геномного секвенирования стало возможно использование D. melanogaster как модельного объекта в биомедицинских исследованиях в области фармакологии, токсикологии, кардиологии, онкологии, иммунологии, геронтологии и радиобиологии для поиска генетической и эпигенетической основ патогенеза болезней человека. В настоящей статье описана созданная нами курируемая база знаний FlyDEGdb (https://www.sysbio.ru/FlyDEGdb), в которой представлена информация о дифференциально экспрессирующихся генах (ДЭГ) дрозофилы, экстрагированная из 50 научных статей с экспериментальными данными об изменении экспрессии 20 058 генов (80 %) из числа всех 25 079 генов дрозофилы согласно базе данных NCBI Gene под действием 52 стрессовых факторов, включая высокую и низкую температуры, обезвоживание, тяжелые металлы, радиацию, голод, яды, бытовую химию, лекарства, удобрения, инсектициды, пестициды и гербициды. Содержание базы знаний FlyDEGdb проиллюстрировано на примере гена dysf (dysfusion) дрозофилы, который был идентифицирован в качестве ДЭГ при множестве стрессовых воздействий: холодовом шоке и в испытаниях на токсичность гербицида параквата, растворителя толуола, лекарственного препарата менадиона, пищевой добавки Е923. В FlyDEGdb представлена информация об изменениях экспрессии гена dysf и его гомологов Clk, cyc, per у дрозофилы и генов NPAS4, CLOCK, BMAL1, PER1 и PER2 человека, а также информация о биологических процессах, в которые вовлечены эти гены: созревание ооцитов (оогенез), регуляция стресс-ответа и циркадного ритма, канцерогенез, старение и др. Поэтому FlyDEGdb, содержащая информацию о таком модельном организме, как дрозофила, может быть полезна для исследователей, работающих в области молекулярной биологии и генетики человека и животных, физиологии, трансляционной медицины, фармакологии, диетологии, агрохимии, радиобиологии, токсикологии и биоинформатики.

1. Ali M.Z., Anushree, Bilgrami A.L., Ahsan J. Drosophila melanogaster chemosensory pathways as potential targets to curb the insect menace. Insects. 2022;13(2):142. doi: 10.3390/insects13020142

2. Avgustinovich D.F., Chadaeva I.V., Kizimenko A.V., Kovner A.V., Bazovkina D.V., Ponomarev D.V., Evseenko V.I., Naprimerov V.A., Lvova M.N. The liver-brain axis under the influence of chronic Opisthorchis felineus infection combined with prolonged alcoholization in mice. Vavilov J Genet Breed. 2025;29(1):92-107. doi: 10.18699/vjgb-25-11

3. Balakireva Y., Nikitina M., Makhnovskii P., Kukushkina I., Kuzmin I., Kim A., Nefedova L. The lifespan of D. melanogaster depends on the function of the Gagr gene, a domesticated gag gene of Drosophila LTR retrotransposons. Insects. 2024;15(1):68. doi: 10.3390/insects15010068

4. Bresson S., Shchepachev V., Spanos C., Turowski T.W., Rappsilber J., Tollervey D. Stress-induced translation inhibition through rapid displacement of scanning initiation factors. Mol Cell. 2020;80(3): 470-484.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2020.09.021

5. Brown G.R., Hem V., Katz K.S., Ovetsky M., Wallin C., Ermolaeva O., Tolstoy I., Tatusova T., Pruitt K.D., Maglott D.R., Murphy T.D. Gene: a gene-centered information resource at NCBI. Nucleic Acids Res. 2015;43(D1):D36-D42. doi: 10.1093/nar/gku1055

6. Chadaeva I., Ponomarenko P., Rasskazov D., Sharypova E., Kashina E., Kleshchev M., Ponomarenko M., Naumenko V., Savinkova L., Kolchanov N., Osadchuk L., Osadchuk A. Natural selection equally supports the human tendencies in subordination and domination: a genome-wide study with in silico confirmation and in vivo validation in mice. Front Genet. 2019;10:73. doi: 10.3389/fgene.2019.00073

7. Chadaeva I.V., Filonov S.V., Zolotareva K.A., Khandaev B.M., Ershov N.I., Podkolodnyy N.L., Kozhemyakina R.V., … Stefanova N.A., Kolosova N.G., Markel A.L., Ponomarenko M.P., Oshchepkov D.Y. RatDEGdb: a knowledge base of differentially expressed genes in the rat as a model object in biomedical research. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2023;27(7):794-806. doi: 10.18699/VJGB-23-92

8. Chatterjee N., Perrimon N. What fuels the fly: energy metabolism in Drosophila and its application to the study of obesity and diabetes. Sci Adv. 2021;7(24):eabg4336. doi: 10.1126/sciadv.abg4336

9. Chen J., Nolte V., Schlotterer C. Temperature stress mediates decanalization and dominance of gene expression in Drosophila melanogaster. PLoS Genet. 2015;11(2):e1004883. doi: 10.1371/journal.pgen.1004883

10. Cuesta R., Laroia G., Schneider R.J. Chaperone Hsp27 inhibits translation during heat shock by binding eIF4G and facilitating dissociation of cap-initiation complexes. Genes Dev. 2000;14(12):1460-1470. doi: 10.1101/gad.14.12.1460

11. De Gregorio E., Spellman P.T., Rubin G.M., Lemaitre B. Genome-wide analysis of the Drosophila immune response by using oligonucleotide microarrays. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(22):12590-12595. doi: 10.1073/pnas.221458698

12. de Oliveira D.S., Rosa M.T., Vieira C., Loreto E.L.S. Oxidative and radiation stress induces transposable element transcription in Dro­sophila melanogaster. J Evol Biol. 2021;34(4):628-638. doi: 10.1111/jeb.13762

13. Drouet J.B., Peinnequin A., Faure P., Denis J., Fidier N., Maury R., Buguet A., Cespuglio R., Canini F. Stress-induced hippocampus Npas4 mRNA expression relates to specific psychophysiological patterns of stress response. Brain Res. 2018;1679:75-83. doi: 10.1016/j.brainres.2017.11.024

14. Elshazley M., Sato M., Hase T., Yamashita R., Yoshida K., Toyokuni S., Ishiguro F., Osada H., Sekido Y., Yokoi K., Usami N., Shames D.S., Kondo M., Gazdar A.F., Minna J.D., Hasegawa Y. The circadian clock gene BMAL1 is a novel therapeutic target for malignant pleural mesothelioma. Int J Cancer. 2012;131(12):2820-2831. doi: 10.1002/ijc.27598

15. Fyie L.R., Gardiner M.M., Meuti M.E. Artificial light at night alters the seasonal responses of biting mosquitoes. J Insect Physiol. 2021; 129:104194. doi: 10.1016/j.jinsphys.2021.104194

16. Gene Ontology Consortium. Gene Ontology Consortium: going forward. Nucleic Acids Res. 2015;43(D1):D1049-D1056. doi: 10.1093/nar/gku1179

17. Gery S., Komatsu N., Baldjyan L., Yu A., Koo D., Koeffler H.P. The circadian gene Per1 plays an important role in cell growth and DNA damage control in human cancer cells. Mol Cell. 2006;22(3): 375-382. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.038

18. Goda T., Sharp B., Wijnen H. Temperature-dependent resetting of the molecular circadian oscillator in Drosophila. Proc Biol Sci. 2014; 281(1793):20141714. doi: 10.1098/rspb.2014.1714

19. Gruntenko N.Е., Khlebodarova Т.М., Sukhanova М.Jh., Vasenkova I.А., Kaidanov L.Z., Rauschenbach I.Yu. Prolonged negative selection of Drosophila melanogaster for a character of adaptive significance disturbs stress reactivity. Insect Biochem Mol Biol. 1999;29(5):445-452. doi: 10.1016/s0965-1748(99)00021-1

20. Gruntenko N.E., Deryuzhenko M.A., Andreenkova O.V., Shishkina O.D., Bobrovskikh M.A., Shatskaya N.V., Vasiliev G.V. Drosophila melanogaster transcriptome response to different Wolba­chia strains. Int J Mol Sci. 2023;24(24):17411. doi: 10.3390/ijms242417411

21. Gryksa K., Schmidtner A.K., Masís-Calvo M., Rodriguez-Villagra O.A., Havasi A., Wirobski G., Maloumby R., Jägle H., Bosch O.J., Slattery D.A., Neumann I.D. Selective breeding of rats for high (HAB) and low (LAB) anxiety-related behaviour: a unique model for comorbid depression and social dysfunctions. Neurosci Biobehav Rev. 2023;152:105292. doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105292

22. Hammer O., Harper D.A.T., Ryan P.D. PAST: PAleontological STatistics software package for education and data analysis. Palaeontol Electron. 2001;4(1):1-9

23. Haque M.F., Tarusawa T., Ushida C., Ito S., Himeno H. cAMP-CRP-activated E. coli causes growth arrest under stress conditions. Front Microbiol. 2025;16:1597530. doi: 10.3389/fmicb.2025.1597530

24. Huang K., Chen W., Zhu F., Li P.W., Kapahi P., Bai H. RiboTag translatomic profiling of Drosophila oenocytes under aging and induced oxidative stress. BMC Genomics. 2019;20(1):50. doi: 10.1186/s12864-018-5404-4

25. Jauregui-Lozano J., Hall H., Stanhope S.C., Bakhle K., Marlin M.M., Weake V.M. The Clock:Cycle complex is a major transcriptional regulator of Drosophila photoreceptors that protects the eye from retinal degeneration and oxidative stress. PLoS Genet. 2022;18(1): e1010021. doi: 10.1371/journal.pgen.1010021

26. Kassahn K.S., Crozier R.H., Portner H.O., Caley M.J. Animal performance and stress: responses and tolerance limits at different levels of biological organisation. Biol Rev Camb Philos Soc. 2009;84(2): 277-292. doi: 10.1111/j.1469-185X.2008.00073.x

27. Lakhotia S.C. Tracing the roots of molecular biology. Part III: Morgan’s Fly Room and emergence of modern genetics. Reson. 2025; 29(3):379-409. doi: 10.1007/s12045-024-1669-x

28. Lu Z. PubMed and beyond: a survey of web tools for searching biomedical literature. Database (Oxford ). 2011;2011:baq036. doi: 10.1093/database/baq036

29. Markel A.L. Genetic model of stress-induced arterial hypertension. Izvestiya AN SSSR. 1985;3:466-469 (in Russian)

30. Mehraj V., Textoris J., Capo C., Raoult D., Leone M., Mege J.L. Overexpression of the Per2 gene in male patients with acute Q fever. J Infect Dis. 2012;206(11):1768-1770. doi: 10.1093/infdis/jis600

31. Mikucki E.E., O’Leary T.S., Lockwood B.L. Heat tolerance, oxidative stress response tuning and robust gene activation in early-stage Drosophila melanogaster embryos. Proc R Soc B. 2024;291(2029): 20240973. doi: 10.1098/rspb.2024.0973

32. Morgan T.H. Sex limited inheritance in Drosophila. Science. 1910; 32(812):120-122. doi: 10.1126/science.32.812.120

33. Mukherjee P., Roy S., Ghosh D., Nandi S.K. Role of animal models in biomedical research : a review. Lab Anim Res. 2022;38(1):18. doi: 10.1186/s42826-022-00128-1

34. Oishi K., Ohkura N., Amagai N., Ishida N. Involvement of circadian clock gene Clock in diabetes-induced circadian augmentation of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI­1) expression in the mouse heart. FEBS Lett. 2005;579(17):3555-3559. doi: 10.1016/j.febslet.2005.05.027

35. Oshchepkov D.Y., Makovka Y.V., Fedoseeva L.A., Seryapina A.A., Markel A.L., Redina O.E. Effect of shortterm restraint stress on the hypothalamic transcriptome profiles of rats with Inherited Stress-Induced Arterial Hypertension (ISIAH) and normotensive Wistar Albino Glaxo (WAG) rats. Int J Mol Sci. 2024;25(12):6680. doi: 10.3390/ijms25126680

36. Oshchepkov D.Yu., Makovka Yu.V., Chadaeva I.V., Bogomolov A.G., Fedoseeva L.A., Seryapina A.A., Ponomarenko M.P., Markel A.L., Redina O.E. Genes representing a stress-dependent component in the development of arterial hypertension. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2025;29(8). doi: 10.18699/vjgb-25-139

37. Ozturk-Colak A., Marygold S.J., Antonazzo G., Attrill H., Goutte-Gattat D., Jenkins V.K., Matthews B.B., Millburn G., Dos Santos G., Tabone C.J.; FlyBase Consortium. FlyBase: updates to the Drosophila genes and genomes database. Genetics. 2024;227(1):iyad211. doi: 10.1093/genetics/iyad211

38. Podkolodnaya O.A., Chadaeva I.V., Filonov S.V., Podkolodnyy N.L., Rasskazov D.A., Tverdokhleb N.N., Zolotareva K.A., Bogomolov A.G., Kondratyuk E.Y., Oshchepkov D.Y., Ponomarenko M.P. MiceDEGdb: a knowledge base on differentially expressed mouse genes as a model object in biomedical research. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2025;29(1):153-161. doi: 10.18699/vjgb-25-18

39. Ramnarine T.J.S., Grath S., Parsch J. Natural variation in the transcriptional response of Drosophila melanogaster to oxidative stress. G3 (Bethesda). 2022;12(1):jkab366. doi: 10.1093/g3journal/jkab366

40. Rand M.D., Tennessen J.M., Mackay T.F.C., Anholt R.R.H. Perspectives on the Drosophila melanogaster model for advances in toxicological science. Curr Protoc. 2023;3(8):e870. doi: 10.1002/cpz1.870

41. Rochette L., Dogon G., Vergely C. Stress: eight decades after its definition by Hans Selye: “Stress is the spice of life”. Brain Sci. 2023; 13(2):310. doi: 10.3390/brainsci13020310

42. Szklarczyk D., Gable A.L., Nastou K.C., Lyon D., Kirsch R., Pyysalo S., Doncheva N.T., Legeay M., Fang T., Bork P., Jensen L.J., von Mering C. The STRING database in 2021: customizable protein-protein networks, and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D605-D612. doi: 10.1093/nar/gkaa1074

43. Tabuloc C.A., Cai Y.D., Kwok R.S., Chan E.C., Hidalgo S., Chiu J.C. CLOCK and TIMELESS regulate rhythmic occupancy of the BRAHMA chromatin-remodeling protein at clock gene promoters. PLoS Genet. 2023;19(2):e1010649. doi: 10.1371/journal.pgen.1010649

44. Telonis-Scott M., van Heerwaarden B., Johnson T.K., Hoffmann A.A., Sgro C.M. New levels of transcriptome complexity at upper thermal limits in wild Drosophila revealed by exon expression analysis. Genetics. 2013;195(3):809-830. doi: 10.1534/genetics.113.156224

45. von Heckel K., Stephan W., Hutter S. Canalization of gene expression is a major signature of regulatory cold adaptation in temperate Drosophila melanogaster. BMC Genomics. 2016;17:574. doi: 10.1186/s12864-016-2866-0

46. Wade J. Practical guidelines for a user-friendly interface. ACM SIGAPL APL Quote Quad. 1984;14(4):365-371. doi: 10.1145/384283.801122

47. Wang T., Yang P., Zhan Y., Xia L., Hua Z., Zhang J. Deletion of circadian gene Per1 alleviates acute ethanol-induced hepatotoxicity in mice. Toxicology. 2013;314(2-3):193-201. doi: 10.1016/j.tox.2013.09.009

48. Wu J.W., Wang C.W., Chen R.Y., Hung L.Y., Tsai Y.C., Chan Y.T., Chang Y.C., Jang A.C. Spatiotemporal gating of Stat nuclear influx by Drosophila Npas4 in collective cell migration. Sci Adv. 2022; 8(29):eabm2411. doi: 10.1126/sciadv.abm2411

49. Wu K., Tang Y., Zhang Q., Zhuo Z., Sheng X., Huang J., Ye J., Li X., Liu Z., Chen H. Aging-related upregulation of the homeobox gene caudal represses intestinal stem cell differentiation in Drosophila. PLoS Genet. 2021;17(7):e1009649. doi: 10.1371/journal.pgen.1009649

50. Yost H.J., Lindquist S. RNA splicing is interrupted by heat shock and is rescued by heat shock protein synthesis. Cell. 1986;45(2):185-193. doi: 10.1016/0092-8674(86)90382-x

51. Yu S., Luo F., Xu Y., Zhang Y., Jin L.H. Drosophila innate immunity involves multiple signaling pathways and coordinated communication between different tissues. Front Immunol. 2022;13:905370. doi: 10.3389/fimmu.2022.905370