Генная сеть и база знаний по терморегуляции организма человека
https://doi.org/10.18699/vjgb-25-106
Аннотация
Реконструкция и анализ генных сетей, регулирующих биологические процессы, – один из эффективных подходов к исследованию сложных систем обеспечения жизнедеятельности организмов. Терморегуляция – важное эволюционное приобретение человека и других теплокровных животных. Терморегуляция осуществляется при участии многих физиологических систем организма (нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной, дыхательной, мышечной и т. д.), что способствует поддержанию относительно постоянной температуры тела в условиях колебания температуры окружающей среды.
Цель работы – компьютерная реконструкция генной сети терморегуляции человека и представление полученных результатов в соответствующей базе знаний Termo_Reg_Human 1.0.
Генная сеть реконструирована с использованием программно-информационной системы ANDSystem, предназначенной для автоматизированного извлечения знаний и фактов из текстов научных публикаций и баз данных биомедицинской направленности, основанной на методах машинного обучения и искусственного интеллекта. База знаний Termo_Reg_Human 1.0 (https://www.sysbio.ru/ThermoReg_Human/) содержит информацию о генной сети терморегуляции человека, включая описание 469 генов, 473 белков и 265 микроРНК, значимых для ее функционирования; взаимодействиях между этими объектами, а также эволюционные характеристики генов. С использованием программного инструмента AND-Visio (модуля системы AND-System) проведена приоритизация каждого гена, белка и микроРНК, участвующих в терморегуляции организма человека по их функциональной нагруженности – количеству связей с другими объектами реконструированной генной сети. Установлено, что к числу ключевых объектов, имеющих наибольшее количество функциональных связей в генной сети терморегуляции человека, относятся гены UCP1, VEGFA, PPARG, DDIT3, белки STAT3, JUN, VEGFA, TLR4, TNFA и микроРНК hsamir335 и hsamir26b. Обнаружено обогащение генной сети терморегуляции генами, предковые варианты которых сформировались на эволюционных этапах появления одноклеточных организмов и дивергенции позвоночных.
Ключевые слова
Об авторах
Е. В. ИгнатьеваРоссия
Новосибирск
П. С. Деменков
Россия
Новосибирск
А. Г. Богомолов
Россия
Новосибирск
Р. А. Иванов
Россия
Новосибирск
С. А. Лашин
Россия
Новосибирск
А. Д. Михайлова
Россия
Новосибирск
А. Е. Алексеева
Россия
Новосибирск
Н. С. Юдин
Россия
Новосибирск
Список литературы
1. Aich A., Wang C., Chowdhury A., Ronsör C., PacheuGrau D., Richter Dennerlein R., Dennerlein S., Rehling P. COX16 promotes COX2 metallation and assembly during respiratory complex IV biogenesis. eLife. 2018;7:e32572. doi: 10.7554/eLife.32572
2. Benjamini Y., Yekutieli D. The control of the false discovery rate in multiple testing under dependency. Ann Stat. 2001;29(4)1165-1188. doi: 10.1214/aos/1013699998
3. Blondin D.P., Haman F. Shivering and nonshivering thermogenesis in skeletal muscles. Handb Clin Neurol. 2018;156:153-173. doi: 10.1016/B978-0-444-63912-7.00010-2
4. Cao D.S., Yu S.Q., Premkumar L.S. Modulation of transient receptor potential Vanilloid 4-mediated membrane currents and synaptic transmission by protein kinase C. Mol Pain. 2009;5:5. doi: 10.1186/1744-8069-5-5
5. Charkoudian N., Hart E.C.J., Barnes J.N., Joyner M.J. Autonomic control of body temperature and blood pressure: influences of female sex hormones. Clin Auton Res. 2017;27(3):149-155. doi: 10.1007/s10286-017-0420-z
6. Cheng W., Yang F., Liu S., Colton C.K., Wang C., Cui Y., Cao X., Zhu M.X., Sun C., Wang K., Zheng J. Heteromeric heatsensitive transient receptor potential channels exhibit distinct temperature and chemical response. J Biol Chem. 2012;287(10):7279-7288. doi: 10.1074/jbc.M111.305045
7. Cui S., Yu S., Huang H.Y., Lin Y.C.D., Huang Y., Zhang B., Xiao J., … Chen B., Zhang H., Fu J., Wang L., Huang H.D. miRTarBase 2025: updates to the collection of experimentally validated microRNA target interactions. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D147-D156. doi: 10.1093/nar/gkae1072
8. Dumont L., Richard G., Espagnet R., Frisch F., Fortin M., Samson A., Bouchard J., … Dubreuil S., Guérin B., Turcotte É.E., Carpentier A.C., Blondin D.P. Shivering, but not adipose tissue thermogenesis, increases as a function of mean skin temperature in coldexposed men and women. Cell Metab. 2025;37(9):1789-1805.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2025.06.010
9. Festuccia W.T., Blanchard P.G., Turcotte V., Laplante M., Sariahmetoglu M., Brindley D.N., Deshaies Y. Depot-specific effects of the PPARγ agonist rosiglitazone on adipose tissue glucose uptake and metabolism. J Lipid Res. 2009;50(6):1185-1194. doi: 10.1194/jlr.M800620-JLR200
10. Gil A., María Aguilera C., GilCampos M., Cañete R. Altered signalling and gene expression associated with the immune system and the inflammatory response in obesity. Br J Nutr. 2007;98(Suppl. 1): S121S126. doi: 10.1017/S0007114507838050
11. Gouin O., L’Herondelle K., Lebonvallet N., Le GallIanotto C., Sakka M., Buhé V., PléeGautier E., Carré J.L., Lefeuvre L., Misery L., Le Garrec R. TRPV1 and TRPA1 in cutaneous neurogenic and chronic inflammation: pro-inflammatory response induced by their activation and their sensitization. Protein Cell. 2017;8(9):644-661. doi: 10.1007/s13238-017-0395-5
12. Horii Y., Shiina T., Uehara S., Nomura K., Shimaoka H., Horii K., Shimizu Y. Hypothermia induces changes in the alternative splicing pattern of coldinducible RNAbinding protein transcripts in a nonhibernator, the mouse. Biomed Res. 2019;40(4):153161. doi: 10.2220/biomedres.40.153
13. Ignatieva E.V., Igoshin A.V., Yudin N.S. A database of human genes and a gene network involved in response to tickborne encephalitis virus infection. BMC Evol Biol. 2017;17(Suppl. 2):259. doi: 10.1186/s12862-017-1107-8
14. Ikeda K., Yamada T. UCP1 dependent and independent thermogene sis in brown and beige adipocytes. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11:498. doi: 10.3389/fendo.2020.00498
15. Inoue A., Yanagisawa M., Kimura S., Kasuya Y., Miyauchi T., Goto K., Masaki T. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;(8):2863-2867. doi: 10.1073/pnas.86.8.2863
16. Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Ivanisenko V.A. An accurate and efficient approach to knowledge extraction from scientific publications using structured ontology models, graph neural networks, and large language models. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11811. doi: 10.3390/ijms252111811
17. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the AND-System tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019;20(Suppl. 1):34. doi: 10.1186/s12859-018-2567-6
18. Ivanov R.A., Mukhin A.M., Kazantsev F.V., Mustafin Z.S., Afonnikov D.A., Matushkin Y.G., Lashin S.A. Orthoweb: a software package for evolutionary analysis of gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2024;28(8): 874-881. doi: 10.18699/vjgb-24-95
19. Jiang T., Wang X., Wu W., Zhang F., Wu S. Let-7c miRNA inhibits the proliferation and migration of heat-denatured dermal fibroblasts through down-regulating HSP70. Mol Cells. 2016;39(4):345351. doi: 10.14348/molcells.2016.2336
20. Johnson Rowsey P. Thermoregulation: cytokines involved in fever and exercise. Annu Rev Nurs Res. 2013;31:1946. doi: 10.1891/0739-6686.31.19
21. Kim J.Y., Tillison K., Lee J.H., Rearick D.A., Smas C.M. The adipose tissue triglyceride lipase ATGL/PNPLA2 is downregulated by insulin and TNF-α in 3T3-L1 adipocytes and is a target for transactivation by PPARγ. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(1): E115-E127. doi: 10.1152/ajpendo.00317.2005
22. Kudsi S.Q., Piccoli B.C., ArdissonAraújo D., Trevisan G. Transcriptional landscape of TRPV1, TRPA1, TRPV4, and TRPM8 channels throughout human tissues. Life Sci. 2022;308:120977. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120977
23. Leon L.R., White A.A., Kluger M.J. Role of IL6 and TNF in ther moregulation and survival during sepsis in mice. Am J Physiol. 1998;275(1):R269-R277. doi: 10.1152/ajpregu.1998.275.1.R269
24. Li Y., Adamek P., Zhang H., Tatsui C.E., Rhines L.D., Mrozkova P., Li Q., … Jawad A.B., Ghetti A., Yan J., Palecek J., Dougherty P.M. The cancer chemotherapeutic paclitaxel increases human and rodent sensory neuron responses to TRPV1 by activation of TLR4. J Neurosci. 2015;35(39):13487-13500. doi: 10.1523/jneurosci.195615.2015
25. McCafferty D.J., Pandraud G., Gilles J., Fabra-Puchol M., Henry P.Y. Animal thermoregulation : a review of insulation, physiology and behaviour relevant to temperature control in buildings. Bioinspir Biomim. 2017;13(1):011001. doi: 10.1088/1748-3190/aa9a12
26. Mikhailova A.D., Lashin S.A., Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ignatieva E.V. Reconstruction and computer analysis of the structural and functional organization of the gene network regulating cholesterol biosynthesis in humans and the evolutionary characteristics of the genes involved in the network. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2024;28(8):864-873. doi: 10.18699/vjgb-24-94
27. Mittag J., Kolms B. Hypothalamic control of heart rate and body temperature by thyroid hormones. Rev Endocr Metab Disord. 2025. doi: 10.1007/s11154-025-09966-5
28. Mustafin Z.S., Lashin S.A., Matushkin Y.G., Gunbin K.V., Afonnikov D.A. Orthoscape: a cytoscape application for grouping and visualization KEGG based gene networks by taxonomy and homology principles. BMC Bioinformatics. 2017;18(Suppl. 1):1427. doi: 10.1186/s12859-016-1427-5
29. Mustafin Z.S., Zamyatin V.I., Konstantinov D.K., Doroshkov A.V., Lashin S.A., Afonnikov D.A. Phylostratigraphic analysis shows the earliest origination of the abiotic stress associated genes in A. thaliana. Genes. 2019;10(12):963. doi: 10.3390/genes10120963
30. Mustafin Z.S., Lashin S.A., Matushkin Yu.G. Phylostratigraphic analysis of gene networks of human diseases. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2021;25(1):4656. doi: 10.18699/VJ21.006
31. Naik N.A., Bhat I.A., Afroze D., Rasool R., Mir H., Andrabi S.I., Shah S., Siddiqi M.A., Shah Z.A. Vascular endothelial growth factor A gene (VEGFA) polymorphisms and expression of VEGFA gene in lung cancer patients of Kashmir Valley (India). Tumour Biol. 2012;33(3):833-839. doi: 10.1007/s13277-011-0306y
32. Nakamura K. Central circuitries for body temperature regulation and fever. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;301(5): R1207-R1228. doi: 10.1152/ajpregu.00109.2011
33. Nakamura K. Central mechanisms of thermoregulation and fever in mammals. Adv Exp Med Biol. 2024;1461:141159. doi: 10.1007/978-981-97-4584-5_10
34. Netea M.G., Kullberg B.J., Van der Meer J.W. Circulating cytokines as mediators of fever. Clin Infect Dis. 2000;31(Suppl. 5):S178-S184. doi: 10.1086/317513
35. Nguyen M.Q., Wu Y., Bonilla L.S., von Buchholtz L.J., Ryba N.J.P. Diversity amongst trigeminal neurons revealed by high throughput single cell sequencing. PLoS One. 2017;12(9):e0185543. doi: 10.1371/journal.pone.0185543
36. O’Brien J., Hayder H., Zayed Y., Peng C. Overview of microRNA biogenesis, mechanisms of actions, and circulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:402. doi: 10.3389/fendo.2018.00402
37. Okla M., Wang W., Kang I., Pashaj A., Carr T., Chung S. Activation of Tolllike receptor 4 (TLR4) attenuates adaptive thermogenesis via endoplasmic reticulum stress. J Biol Chem. 2015;290(44):26476-26490. doi: 10.1074/jbc.M115.677724
38. Okla M., Zaher W., Alfayez M., Chung S. Inhibitory effects of Toll-like receptor 4, NLRP3 inflammasome, and interleukin-1β on white adipocyte browning. Inflammation. 2018;41(2):626-642. doi: 10.1007/s10753-017-0718-y
39. Osvath M., Němec P., Brusatte S.L., Witmer L.M. Thought for food: the endothermic brain hypothesis. Trends Cogn Sci. 2024;28(11):998-1010. doi: 10.1016/j.tics.2024.08.002
40. Permenter M.G., McDyre B.C., Ippolito D.L., Stallings J.D. Alterations in tissue microRNA after heat stress in the conscious rat: potential biomarkers of organ-specific injury. BMC Genomics. 2019;20(1): 141. doi: 10.1186/s12864-019-5515-6
41. Rehman R., Bhat Y.A., Panda L., Mabalirajan U. TRPV1 inhibition attenuates IL13 mediated asthma features in mice by reducing airway epithelial injury. Int Immunopharmacol. 2013;15(3):597-605. doi: 10.1016/j.intimp.2013.02.010
42. Roth J., Blatteis C.M. Mechanisms of fever production and lysis: lessons from experimental LPS fever. Compr Physiol. 2014;4(4): 15631604. doi: 10.1002/cphy.c130033
43. Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Dosenko V.E., Zolotareva O.I., Choynzonov E.L., Hofestaedt R., Ivanisenko V.A. Search for new candidate genes involved in the codity of asthma and hypertension based on automatic analysis of scientific literature. J Integr Bioinform. 2018;15(4):20180054. doi: 10.1515/jib-2018-0054
44. Schonthaler H.B., Guinea-Viniegra J., Wagner E.F. Targeting inflammation by modulating the Jun/AP1 pathway. Ann Rheum Dis. 2011; 70(Suppl. 1):i109-i112. doi: 10.1136/ard.2010.140533
45. Sherman B.T., Hao M., Qiu J., Jiao X., Baseler M.W., Lane H.C., Imamichi T., Chang W. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W216W221. doi: 10.1093/nar/gkac194
46. Song L., Cao X., Ji W., Zhao L., Yang W., Lu M., Yang J. Inhibition of STAT3 enhances UCP1 expression and mitochondrial function in brown adipocytes. Eur J Pharmacol. 2022;926:175040. doi: 10.1016/j.ejphar.2022.175040
47. Tansey E.A., Johnson C.D. Recent advances in thermoregulation. Adv Physiol Educ. 2015;39(3):139-148. doi: 10.1152/advan.00126.2014
48. Tattersall G.J., Sinclair B.J., Withers P.C., Fields P.A., Seebacher F., Cooper C.E., Maloney S.K. Coping with thermal challenges: physiological adaptations to environmental temperatures. Compr Physiol. 2012;2(3):21512202. doi: 10.1002/cphy.c110055
49. Valdivia L.F.G., Castro É., Eichler R.A.D.S., Moreno M.F., de Sousa É., Jardim G.F.R., Peixoto Á.S., Moraes M.N., Castrucci A.M.L., Nedergaard J., Petrovic N., Festuccia W.T., Reckziegel P. Cold acclimation and pioglitazone combined increase thermogenic capacity of brown and white adipose tissues but this does not translate into higher energy expenditure in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2023;324(4):E358-E373. doi: 10.1152/ajpendo.00217.2022
50. Valladares A., Roncero C., Benito M., Porras A. TNF-α inhibits UCP- 1 expression in brown adipocytes via ERKs. Opposite effect of p38MAPK. FEBS Lett. 2001;493(1):611. doi: 10.1016/s0014-5793(01)022645
51. Wakiyama M., Takimoto K. N-terminal Ago-binding domain of GW182 contains a tryptophanrich region that confer binding to the CCR4 NOT complex. Genes Cells. 2022;27(9):579-585. doi: 10.1111/gtc.12974
52. Wingo A.P., Almli L.M., Stevens J.S., Klengel T., Uddin M., Li Y., Bustamante A.C., … Bradley B., Binder E.B., Jin P., Gibson G., Ressler K.J. DICER1 and microRNA regulation in posttraumatic stress disorder with comorbid depression. Nat Commun. 2015;6: 10106. doi: 10.1038/ncomms10106
53. Wollenberg Valero K.C., Pathak R., Prajapati I., Bankston S., Thompson A., Usher J., Isokpehi R.D. A candidate multimodal functional genetic network for thermal adaptation. PeerJ. 2014;2:e578. doi: 10.7717/peerj.578
54. Xiao F., Guo Y., Deng J., Yuan F., Xiao Y., Hui L., Li Y., … Chen Y., Ying H., Zhai Q., Chen S., Guo F. Hepatic cJun regulates glucose metabolism via FGF21 and modulates body temperature through the neural signals. Mol Metab. 2019;20:138-148. doi: 10.1016/j.molmet.2018.12.003
55. Yoshida A., Furube E., Mannari T., Takayama Y., Kittaka H., Tominaga M., Miyata S. TRPV1 is crucial for proinflammatory STAT3 signaling and thermoregulationassociated pathways in the brain during inflammation. Sci Rep. 2016;6:26088. doi: 10.1038/srep26088
56. Zhu W., Oxford G.S. Phosphoinositide3kinase and mitogen activated protein kinase signaling pathways mediate acute NGF sensitization of TRPV1. Mol Cell Neurosci. 2007;34(4):689-700. doi: 10.1016/j.mcn.2007.01.005






