Применение программно-информационной системы AND-System для поиска мишеней таргетной терапии ревматоидного артрита на основе анализа биологических процессов

   Ревматоидный артрит (РА) – системное аутоиммунное заболевание, сопровождающееся поражением преимущественно суставов с прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной тканей. До настоящего времени РА остается неизлечимым заболеванием, приводящим к значительному ухудшению качества жизни и инвалидизации пациентов. Несмотря на наличие широкого арсенала базисных противовоспалительных препаратов, около 40 % пациентов демонстрируют недостаточный ответ на стандартное лечение, что подчеркивает острую необходимость поиска новых фармакологических мишеней.

   Целью настоящей работы был поиск новых биологических процессов, которые могут служить перспективными мишенями для таргетной терапии РА.

   Для достижения поставленной цели был применен подход, основанный на автоматическом извлечении знаний из текстов научных публикаций и биомедицинских баз данных с помощью программно-информационной системы AND-System. Данный подход включал реконструкцию и последующий анализ ассоциативных генных сетей двух типов: а) генные сети, описывающие гены и белки, ассоциированные с развитием РА, и б) генные сети, описывающие гены и белки, вовлеченные в функциональные ответы на действие лекарств, применяемых для терапии заболевания. В результате анализа реконструированных сетей выявлено 11 биологических процессов, играющих значимую роль в патогенезе ревматоидного артрита, но до сих пор не являющихся прямыми мишенями существующих базисных противовоспалительных препаратов. К числу наиболее перспективных относятся следующие процессы, описываемые терминами онтологии генов: а) сигнальный путь Toll-подобных рецепторов; б) активация нейтрофилов; в) регуляция дифференцировки остеобластов; г) регуляция дифференцировки остеокластов; д) биосинтез простагландинов; е) канонический сигнальный путь Wnt. Выявленные биологические процессы и их ключевые регуляторы представляют собой перспективные мишени для разработки новых лекарственных средств, способных повысить эффективность терапии РА, в том числе у пациентов, резистентных к существующим методам лечения. Разработанный подход может быть успешно использован для поиска новых мишеней таргетной терапии и при других заболеваниях.

1. Adis Editorial. Tofacitinib. Drugs R D. 2010;10(4):271-284. doi: 10.2165/11588080-000000000-00000

2. Alam M.J., Xie L., Ang C., Fahimi F., Willingham S.B., Kueh A.J., Herold M.J., Mackay C.R., Robert R. Therapeutic blockade of CXCR2 rapidly clears inflammation in arthritis and atopic dermatitis models: demonstration with surrogate and humanized antibodies. mAbs. 2020;12(1):1856460. doi: 10.1080/19420862.2020.1856460

3. Cici D., Corrado A., Rotondo C., Cantatore F.P. Wnt signaling and biological therapy in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5552. doi: 10.3390/ijms20225552

4. Demenkov P.S., Oshchepkova Е.А., Ivanisenko T.V., Ivanisenko V.A. Prioritization of biological processes based on the reconstruction and analysis of associative gene networks describing the response of plants to adverse environmental factors. Vavilov J Genet Breed. 2021;25(5):580-592. doi: 10.18699/VJ21.065

5. Ding Q., Hu W., Wang R., Yang Q., Zhu M., Li M., Cai J., Rose P., Mao J., Zhu Y.Z. Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8(1):68. doi: 10.1038/s41392-023-01331-9

6. Figus F.A., Piga M., Azzolin I., McConnell R., Iagnocco A. Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev. 2021;20(4):102776. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102776

7. Firestein G.S., McInnes I.B. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity. 2017;46(2):183-196. doi: 10.1016/j.immuni.2017.02.006

8. GBD 2021 Rheumatoid Arthritis Collaborators. Global, regional, and national burden of rheumatoid arthritis, 1990–2020, and projections to 2050 : a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Rheumatol. 2023;5(10):e594-e610. doi: 10.1016/S2665-9913(23)00211-4

9. Gong L., Thorn C.F., Bertagnolli M.M., Grosser T., Altman R.B., Klein T.E. Celecoxib pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(4):310-318. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834f94cb

10. Guo Q., Wang Y., Xu D., Nossent J., Pavlos N.J., Xu J. Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res. 2018;6:15. doi: 10.1038/s41413-018-0016-9

11. Hill J., Harrison J., Christian D., Reed J., Clegg A., Duffield S.J., Goodson N., Marson T. The prevalence of comorbidity in rheumatoid arthritis : a systematic review and meta-analysis. Br J Community Nurs. 2022;27(5):232-241. doi: 10.12968/bjcn.2022.27.5.232

12. Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Ivanisenko V.A. An accurate and efficient approach to knowledge extraction from scientific publications using structured ontology models, graph neural networks, and large language models. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11811. doi: 10.3390/ijms252111811

13. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the AND-System tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks. BMC Bioinformatics. 2019;20(Suppl. 1):34. doi: 10.1186/s12859-018-2567-6

14. Ivanisenko V.A., Gaisler E.V., Basov N.V., Rogachev A.D., Cheresiz S.V., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Mishchenko E.L., Khripko O.P., Khripko Y.I., Voevoda S.M. Plasma metabolomics and gene regulatory networks analysis reveal the role of nonstructural SARS-CoV-2 viral proteins in metabolic dysregulation. Sci Rep. 2022; 12(1):19977. doi: 10.1038/s41598-022-24170-0

15. Ivanisenko V.A., Rogachev A.D., Makarova A.A., Basov N.V., Gaisler E.V., Kuzmicheva I.N., Demenkov P.S., … Kolchanov N.A., Plesko V.V., Moroz G.B., Lomivorotov V.V., Pokrovsky A.G. AI-assisted identification of primary and secondary metabolomic markers for postoperative delirium. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11847. doi: 10.3390/ijms252111847

16. Kawahara K., Hohjoh H., Inazumi T., Tsuchiya S., Sugimoto Y. Prostaglandin E2-induced inflammation: relevance of prostaglandin E receptors. Biochim Biophys Acta. 2015;1851(4):414-421. doi: 10.1016/j.bbalip.2014.07.008

17. Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front Immunol. 2014;5:461. doi: 10.3389/fimmu.2014.00461

18. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2013;17(4/2):833-850 (in Russian)

19. Kvien T.K., Uhlig T., Ødegård S., Heiberg M.S. Epidemiological aspects of rheumatoid arthritis: the sex ratio. Ann NY Acad Sci. 2006;1069:212-222. doi: 10.1196/annals.1351.019

20. Llorente I., García-Castañeda N., Valero C., González-Álvaro I., Castañeda S. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: dangerous liaisons. Front Med (Lausanne). 2020;7:601618. doi: 10.3389/fmed.2020.601618

21. Miao C.G., Yang Y.Y., He X., Li X.F., Huang C., Huang Y., Zhang L., Lv X.W., Jin Y., Li J. Wnt signaling pathway in rheumatoid arthritis. Cell Signal. 2013;25(10):2069-2078. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.04.002

22. Mohd Jaya F.N., Garcia S.G., Borràs F.E., Chan G.C.F., Franquesa M. Paradoxical role of Breg-inducing cytokines in autoimmune diseases. J Transl Autoimmun. 2019;2:100011. doi: 10.1016/j.jtauto.2019.100011

23. Nasonov E.L., Lila A.M., Karateev D.E., Mazurov V.I. et al. Clinical Recommendations. Rheumatoid Arthritis. All-Russian Public Organization “Association of Rheumatologists of Russia”, 2024. KR250 (in Russian)

24. Olivera P.A., Lasa J.S., Bonovas S., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Safety of Janus kinase inhibitors in patients with inflammatory bowel diseases or other immune-mediated diseases : a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2020;158(6):1554-1573. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.001

25. Palmroth M., Kuuliala K., Peltomaa R., Virtanen A., Kuuliala A., Kurttila A., Kinnunen A., Leirisalo-Repo M., Silvennoinen O., Isomäki P. Tofacitinib suppresses several JAK-STAT pathways in rheumatoid arthritis in vivo and baseline signaling profile associates with treatment response. Front Immunol. 2021;12:738481. doi: 10.3389/fimmu.2021.738481

26. Park J.Y., Pillinger M.H., Abramson S.B. Prostaglandin E2 synthesis and secretion: the role of PGE2 synthases. Clin Immunol. 2006; 119(3):229-240. doi: 10.1016/j.clim.2006.01.016

27. Prajapati P., Doshi G. An update on the emerging role of Wnt/β-catenin, SYK, PI3K/AKT, and GM-CSF signaling pathways in rheumatoid arthritis. Curr Drug Targets. 2023;24(17):1298-1316. doi: 10.2174/0113894501276093231206064243

28. Rabelo F.S., da Mota L.M., Lima R.A., Lima F.A., Barra G.B., de Carvalho J.F., Amato A.A. The Wnt signaling pathway and rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2010;9(4):207-210. doi: 10.1016/j.autrev.2009.08.003

29. Sherman B.T., Hao M., Qiu J., Jiao X., Baseler M.W., Lane H.C., Imamichi T., Chang W. DAVID: a web server for functional enrichment analysis (2021 update). Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W216-W221. doi: 10.1093/nar/gkac194

30. Singh A.K., Haque M., Madarampalli B., Shi Y., Wildman B.J., Basit A., Khuder S.A., Prasad B., Hassan Q., Ouseph M.M., Ahmed S. Ets-2 propagates IL-6 trans-signaling mediated osteoclast-like changes in human rheumatoid arthritis synovial fibroblast. Front Immunol. 2021;12:746503. doi: 10.3389/fimmu.2021.746503

31. Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

32. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bergstra S.A., Kerschbaumer A., Sepriano A., Aletaha D., Caporali R., ... van der Helm-van Mil A., van Duuren E., Vliet Vlieland T.P.M., Westhovens R., van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-18. doi: 10.1136/ard-2022-223356

33. Stump K.L., Lu L.D., Dobrzanski P., Serdikoff C., Gingrich D.E., Dugan B.J., Angeles T.S., Albom M.S., Ator M.A., Dorsey B.D., Ruggeri B.A., Seavey M.M. A highly selective, orally active inhibitor of Janus kinase 2, CEP-33779. Arthritis Res Ther. 2011;13(2):R68. doi: 10.1186/ar3329

34. Unterberger S., Davies K.A., Rambhatla S.B., Sacre S. Contribution of toll-like receptors and the NLRP3 inflammasome in rheumatoid arthritis pathophysiology. Immunotargets Ther. 2021;10:285-298. doi: 10.2147/ITT.S288547

35. van der Kooij S.M., de Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P., van Zeben D., Kerstens P.J., Gerards A.H., van Groenendael J.H., Hazes J.M., Breedveld F.C., Allaart C.F., Dijkmans B.A. Limited efficacy of conventional DMARDs after initial methotrexate failure. Ann Rheum Dis. 2007;66(10):1356-1362. doi: 10.1136/ard.2006.066662

36. Wang R., Li M., Wu W., Qiu Y., Hu W., Li Z., Wang Z., Yu Y., Liao J., Sun W., Mao J., Zhu Y.Z. NAV2 positively modulates inflammatory response through Wnt/β-catenin signaling in rheumatoid arthritis. Clin Transl Med. 2021;11(4):e376. doi: 10.1002/ctm2.376

37. Wang S.Y., Liu Y.Y., Ye H., Guo J.P., Li R., Liu X., Li Z.G. Circulating Dickkopf-1 is correlated with bone erosion and inflammation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38(5):821-827. doi: 10.3899/jrheum.100089

38. Yao C., Narumiya S. Prostaglandin-cytokine crosstalk in chronic inflammation. Br J Pharmacol. 2019;176(3):337-354. doi: 10.1111/bph.14530