Идентифицируемость математических моделей медицинской биологии

Анализ биологических данных является важнейшим вопросом в биоинформатике, вычислительной геномике, молекулярном моделировании и системной биологии. Рассматриваемые в статье подходы позволяют сократить затраты на проведение экспериментов по получению биологических данных. В статье рассмотрен вопрос идентифицируемости математических моделей физиологии, фармакокинетики и эпидемиологии. Рассматриваемые процессы моделируются с помощью нелинейных систем обыкновенных дифференциальных уравнений. Математическое моделирование динамических процессов основано на использовании закона сохранения масс. В процессе решения задачи по оценке параметров, характеризующих исследуемый процесс, нередко возникает вопрос неединственности решения. В случае, когда известны результаты эксперимента (данные на выходе) и данные на входе, целесообразно проводить априорный анализ информативности этих данных. В статье рассмотрено понятие идентифицируемости математических моделей. Представлен обзор методов анализа идентифицируемости динамических систем. В работе приведен обзор следующих подходов: метод передаточной функции, применяемый для линейных моделей (удобен для анализа фармакокинетических данных, так как большой класс препаратов характеризуется линейной кинетикой); метод разложения в ряды Тейлора, применяемый для нелинейных моделей; метод, основанный на теории дифференциальной алгебры (структура данного алгоритма допускает его реализацию на ЭВМ); метод, основанный на теории графов (данный метод не только определяет идентифицируемость модели, но и позволяет найти замену переменных специального вида, приводящую исходную модель к идентифицируемой). На конкретных примерах продемонстрирована необходимость проводить априорный анализ идентифицируемости модели перед проведением численных расчетов по определению параметров, характеризующих тот или иной процесс. Рассмотрены примеры анализа идентифицируемости математических моделей медицинской биологии.

1. Audoly S., D’Angio L. On the identifiability of linear compartmental system: a revisited transfer function approach based on topological properties. Mathematical Biosciences. 1983;66:201-228.

2. Bellman R., Astrom K. On strucural identifiability. Mathematical Biosciences. 1970;7(3):329-339.

3. Bellu G., Saccomani P., Audoly S., D’Angio L. Daisy: a new software tool to test global identifiablity of biological and physiological system. Comput Methods Programs Biomed. 2007;88(1):52-61. DOI 10.1016/j.cmpb.2007.07.002

4. Ben-Zvi A., McLellan P.J., McAuley B.K. Identifability of linear time-invariant diferential-algebraic systems. Industrial Engineering Chemistry Res. 2004;43(8):1251-1259.

5. Brown R. Compartmental system analysis: state of the Art. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 1980;27(1):1-38.

6. Brown R.F. Identifiability: role in design of pharmacokinetic experiments. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 1982;29:49-54.

7. Carson E., Cobelli C. Modelling Methodology for Physiology and Medicine. San Diego: Academic Press, 2001.

8. Carson E., Cobelli C. Introduction to Modelling in Physiology and Medicine. San Diego: Academic Press, 2008.

9. Cobelli C., DiStefano III J. Parameter and structural identifiability concepts and ambiguities: a Critical review and analysis. Amer. J. Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 1980;23(9):7-24.

10. Cobelli C., Lepschy A., Jacur G.R. Identifiability of compartmental systems and related structural properties. Mathematical Biosciences. 1976;48:1-18.

11. Goodwin G.C., Payne R.L. Dynamic system identification: experiment design and data analysis. N.Y.: Academic Press, 1977.

12. Jacquez J.A., Greif P. Numerical parameter identifiability and estimability: integrating identifiability, estimability and optimal design. Mathematical Biosciences. 1985;77:201-227.

13. Meshkat N. Identifiable reparametrizations of linear compartment models. J. Symbolic Computation. 2014;63:46-67. DOI 10.1016/j.jsc. 2013.11.002

14. Meshkat N., Anderson C., DiStefano III J. Alternative to Ritt’s Pseudodivision for finding the input-output equations of multi-output models. Mathemat. Biosciences. 2012;239(1):117-123. DOI 10.1016/j.mbs.2012.04.008

15. Meshkat N., Eisenberg M., DiStefano III J. On finding and using identifiable parameter combinations in nonlinear dynamic systems biology models and COMBOS: A novel web implementation. Plos One. 2014;9(10). DOI 10.1371/journal.pone.0110261

16. Tunali T., Tarn T.J. New Results for Identifiability of Nonlinear Systems. IEEE Transactions on Automatic Control. 1987;32(2):146-154.

17. Walter E., Lecourtier Y., Happel J., On the structural output distinguishability of parametric models, and its relation with structural identifiability. IEEE Trans. Aut. Control. 1984;29:56-57.