Генетические корреляции между болезнями человека и плейотропные гены

Характеристикой глобальной генетической общности признаков человека считается их генетическая корреляция. Ее основной механизм – плейотропия, проявляющаяся на различных уровнях. Наиболее интересна плейотропия на уровне генов, поскольку именно они являются фундаментальными функциональными единицами генома. Используя результаты полногеномного анализа ассоциаций 324 болезней, находящиеся в открытом доступе, мы отобрали группу из 45 болезней, в которой каждая пара показала значимую генетическую корреляцию. Эти болезни принадлежали 10 нозологическим категориям. Поиск генов с плейотропными эффектами осуществляли с помощью трех подходов: полногеномного анализа ассоциаций на уровне гена; выбора однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) внутри кодирующей части гена, значимо ассоциированных хотя бы с двумя болезнями; и метаанализа сигналов ассоциации SNP со всеми болезнями с последующей идентификацией независимых локусов и приоритизации генов в них. Для всех отобранных таким образом генов мы провели биоинформатический анализ. Всего было идентифицировано 167 плейотропных генов, вовлеченных в контроль 39 болезней. Наиболее плейотропными в нашем исследовании были гены LPA, TCF7L2, SLC22A3, FES, CDKN2B и APOE, каждый из которых контролировал семь-девять болезней. Мы провели биоинформатический анализ всех генов и показали, что найденные нами для 39 болезней плейотропные гены участвуют в контроле еще 501 заболевания. Полученные данные указывают на высокую плейотропную способность этих генов, которая обеспечивается их участием в различных биологических процессах, таких как поддержание гомеостаза, межклеточная сигнализация, регуляция клеточной пролиферации, транспорт веществ и каталитическая активность, а также выполнением ими различных молекулярных функций, в частности связывания с сигнальными рецепторами. Таким образом, мы показали, что 87 % болезней, представляющих полносвязную группу, имеют общие гены с хотя бы еще одной болезнью. Это свидетельствует о том, что генетические корреляции между болезнями в значительной степени обусловлены плейотропными эффектами генов.

1. Adebekun J., Nadig A., Saarah P., Asgari S., Kachuri L., Alagpulinsa D.A. Genetic relations between type 1 diabetes, coronary artery disease and leukocyte counts. Diabetologia. 2024;67(11):2518- 2529. doi 10.1007/s00125-024-06247-9

2. Adewuyi E.O., Porter T., O’Brien E.K., Olaniru O., Verdile G., Laws S.M. Genome-wide cross-disease analyses highlight causality and shared biological pathways of type 2 diabetes with gastrointestinal disorders. Commun Biol. 2024;7(1):643. doi 10.1038/s42003-024-06333-z

3. Bao C., Tan T., Wang S., Gao C., Lu C., Yang S., Diao Y., Jiang L., Jing D., Chen L., Lv H., Fang H. A cross-disease, pleiotropy-driven approach for therapeutic target prioritization and evaluation. Cell Rep Methods. 2024;4(4):100757. doi 10.1016/j.crmeth.2024.100757

4. Belonogova N.M., Svishcheva G.R., Kirichenko A.V., Zorkoltseva I.V., Tsepilov Y.A., Axenovich T.I. sumSTAAR: a flexible framework for gene-based association studies using GWAS summary statistics. PLoS Comput Biol. 2022;18(6):e1010172. doi 10.1371/journal.pcbi.1010172

5. Bhattacharjee S., Rajaraman P., Jacobs K.B., Wheeler W.A., Melin B.S., Hartge P.; GliomaScan Consortium; Yeager M., Chung C.C., Chanock S.J., Chatterjee N. A subset-based approach improves power and interpretation for the combined analysis of genetic association studies of heterogeneous traits. Am J Hum Genet. 2012;90(5):821-835. doi 10.1016/j.ajhg.2012.03.015

6. Bulik-Sullivan B., Finucane H.K., Anttila V., Gusev A., Day F.R., Loh P.R.; ReproGen Consortium; … Patterson N., Robinson E.B., Daly M.J., Price A.L., Neale B.M. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits. Nat Genet. 2015;47(11):1236-1241. doi 10.1038/ng.3406

7. Buniello A., Suveges D., Cruz-Castillo C., Llinares M.B., Cornu H., Lopez I., Tsukanov K., … Ghoussaini M., Dunham I., Hulcoop D.G., McDonagh E.M., Ochoa D. Open Targets Platform: facilitating therapeutic hypotheses building in drug discovery. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D1467-D1475. doi 10.1093/nar/gkae1128

8. Chen J., Zhang X., Sun G. Causal relationship between type 2 diabetes and common respiratory system diseases: a two-sample Mendelian randomization analysis. Front Med (Lausanne). 2024;11:1332664. doi 10.3389/fmed.2024.1332664

9. Dong G., Feng J., Sun F., Chen J., Zhao X.M. A global overview of genetically interpretable multimorbidities among common diseases in the UK Biobank. Genome Med. 2021;13(1):110. doi 10.1186/s13073-021-00927-6

10. Facchinello N., Tarifeno-Saldivia E., Grisan E., Schiavone M.,Peron M., Mongera A., Ek O., Schmitner N., Meyer D., Peers B., Tiso N., Argenton F. Tcf7l2 plays pleiotropic roles in the control of glucose homeostasis, pancreas morphology, vascularization and regeneration. Sci Rep. 2017;7(1):9605. doi 10.1038/s41598-017-09867-x

11. Gong W., Guo P., Li Y., Liu L., Yan R., Liu S., Wang S., Xue F., Zhou X., Yuan Z. Role of the gut-brain axis in the shared genetic etiology between gastrointestinal tract diseases and psychiatric disorders: a genome-wide pleiotropic analysis. JAMA Psychiatry. 2023;80(4): 360-370. doi 10.1001/jamapsychiatry.2022.4974

12. Gratten J., Visscher P.M. Genetic pleiotropy in complex traits and diseases: implications for genomic medicine. Genome Med. 2016; 8(1):78. doi 10.1186/s13073-016-0332-x

13. Jia G., Li Y., Zhong X., Wang K., Pividori M., Alomairy R., Esposito A., … Kubo M., Cox N.J., Evans J., Gao X., Rzhetsky A. The high-dimensional space of human diseases built from diagnosis records and mapped to genetic loci. Nat Comput Sci. 2023;3(5):403-417. doi 10.1038/s43588-023-00453-y

14. Jin T., Liu L. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus. Mol Endocrinol. 2008;22(11):2383-2392. doi 10.1210/me.2008-0135

15. Laurent C.E., Delfino F.J., Cheng H.Y., Smithgall T.E. The human c-Fes tyrosine kinase binds tubulin and microtubules through separate domains and promotes microtubule assembly. Mol Cell Biol. 2004;24(21):9351-9358. doi 10.1128/MCB.24.21.9351-9358.2004

16. Lee S., Wu M.C., Lin X. Optimal tests for rare variant effects in sequencing association studies. Biostatistics. 2012;13(4):762-775. doi 10.1093/biostatistics/kxs014

17. Liu D.J., Peloso G.M., Zhan X., Holmen O.L., Zawistowski M., Feng S., Nikpay M., … Willer C.J., Hveem K., Melander O., Kathiresan S., Abecasis G.R. Meta-analysis of gene-level tests for rare variant association. Nat Genet. 2014;46(2):200-204. doi 10.1038/ng.2852

18. Liu Y., Chen S., Li Z., Morrison A.C., Boerwinkle E., Lin X. ACAT: a fast and powerful p value combination method for rare-variant analysis in sequencing studies. Am J Hum Genet. 2019;104(3):410-421. doi 10.1016/j.ajhg.2019.01.002

19. Mackay T.F.C., Anholt R.R.H. Pleiotropy, epistasis and the genetic architecture of quantitative traits. Nat Rev Genet. 2024;25(9):639-657. doi 10.1038/s41576-024-00711-3

20. McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi 10.1186/s13059-016-0974-4

21. Nguyen P.A., Born D.A., Deaton A.M., Nioi P., Ward L.D. Phenotypes associated with genes encoding drug targets are predictive of clinical trial side effects. Nat Commun. 2019;10(1):1579. doi 10.1038/s41467-019-09407-3

22. Pushpakom S., Iorio F., Eyers P.A., Escott K.J., Hopper S., Wells A., Doig A., Guilliams T., Latimer J., McNamee C., Norris A., Sanseau P., Cavalla D., Pirmohamed M. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(1):41-58. doi 10.1038/nrd.2018.168

23. Qi G., Chhetri S.B., Ray D., Dutta D., Battle A., Bhattacharjee S., Chatterjee N. Genome-wide large-scale multi-trait analysis characterizes global patterns of pleiotropy and unique trait-specific variants. Nat Commun. 2024;15(1):6985. doi 10.1038/s41467-024-51075-5

24. Rzhetsky A., Wajngurt D., Park N., Zheng T. Probing genetic overlap among complex human phenotypes. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(28):11694-11699. doi 10.1073/pnas.0704820104

25. Shen J., Valentim W., Friligkou E., Overstreet C., Choi K.W., Koller D., O’Donnell C.J., … Lv H., Sun L., Falcone G.J., Polimanti R., Pathak G.A. Shared genetic architecture of posttraumatic stress disorder with cardiovascular imaging, risk, and diagnoses. Nat Commun. 2025;16(1):5631. doi 10.1038/s41467-025-60487-w

26. Song J., Gao N., Chen Z., Xu G., Kong M., Wei D., Sun Q., Dong A. Shared genetic etiology of vessel diseases: a genome-wide multitraits association analysis. Thromb Res. 2024;241:109102. doi 10.1016/j.thromres.2024.109102

27. Song Q., Zhang C., Wang W., Wang C., Yi C. Exploring the genetic landscape of the brain-heart axis: a comprehensive analysis of pleiotropic effects between heart disease and psychiatric disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025;136:111172. doi 10.1016/j.pnpbp.2024.111172

28. Svishcheva G.R., Belonogova N.M., Zorkoltseva I.V., Kirichenko A.V., Axenovich T.I. Gene-based association tests using GWAS summary statistics. Bioinformatics. 2019;35(19):3701-3708. doi 10.1093/bioinformatics/btz172

29. Wang K., Abbott D. A principal components regression approach to multilocus genetic association studies. Genet Epidemiol. 2008;32(2): 108-118. doi 10.1002/gepi.20266

30. Wang K., Gaitsch H., Poon H., Cox N.J., Rzhetsky A. Classification of common human diseases derived from shared genetic and environmental determinants. Nat Genet. 2017;49(9):1319-1325. doi 10.1038/ng.3931

31. Watanabe K., Taskesen E., van Bochoven A., Posthuma D. Functional mapping and annotation of genetic associations with FUMA. Nat Commun. 2017;8(1):1826. doi 10.1038/s41467-017-01261-5

32. Xia Y., Liu Y., Yang C., Simeone D.M., Sun T.T., DeGraff D.J., Tang M.S., Zhang Y., Wu X.R. Dominant role of CDKN2B/p15INK4B of 9p21.3 tumor suppressor hub in inhibition of cellcycle and glycolysis. Nat Commun. 2021;12(1):2047. doi 10.1038/s41467-021-22327-5

33. Zhou W., Nielsen J.B., Fritsche L.G., Dey R., Gabrielsen M.E., Wolford B.N., LeFaive J., … Hveem K., Kang H.M., Abecasis G.R., Willer C.J., Lee S. Efficiently controlling for case-control imbalance and sample relatedness in large-scale genetic association studies. Nat Genet. 2018;50(9):1335-1341. doi 10.1038/s41588-018-0184-y