Концепция природной реконструкции генома. Часть 6. Анализ изменения частот встречаемости SNP в экзонах генов, ассоциированных с клональным гемопоэзом неопределенного потенциала у пациента с нейроэндокринной опухолью тонкой кишки в терминальной стадии прогрессии после модификации генома гемопоэтических стволовых клеток препаратом hDNAgr (клинический случай)

В последней части цикла работ приводятся результаты пилотного исследования клинического случая (пациент К.), свидетельствующие о снижении частоты встречаемости SNP в экзонах генов, ассоциированных с клональным гемопоэзом неопределенного потенциала у пациента с нейроэндокринной опухолью тонкой кишки в терминальной стадии прогрессии при применении терапии, позволяющей реконструировать геном гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Основные принципы терапии состояли в следующем. У пациента отбирали контрольные образцы мононуклеаров периферической крови (нулевая точка). Затем проводились мобилизация и сбор CD34+ ГСК. Осуществляли модификацию генома ГСК с использованием технологии, позволяющей провести ex vivo коррекцию нуклеотидных последовательностей ДНК хромосом низкодифференцированных предшественников гемопоэза. Для этого собранную лейковзвесь, обогащенную CD34+ ГСК, обрабатывали фрагментированной депротеинизированной геномной ДНК, полученной от ~100 молодых здоровых рожениц (hDNA^gr). Паценту внутривенно реинфузировали обработанные клетки. За 5 дней до реинфузии пациент получал иммуносупрессивную терапию. Через 4, 8, 12 и 27 мес. также забирались образцы мононуклеаров периферической крови. Было проведено полноэкзомное секвенирование ДНК, выделенной из отобранных образцов клеток. В качестве критерия, отражающего изменения в геноме, была выбрана группа общепринятых генов клонального гемопоэза. В нулевой точке, в точках через 4, 8, 12 мес. использовались мультиплексные панели: MGIEasy Exome Capture V5 Probe set, Roche KAPA HyperExome, Nanodigmbio NEXome Plus Panel v1.0, охватывающие весь экзом и некодирующие области анализируемых генов, прилегающие к экзонам с покрытием ~100×. Для верификации выявленных мутаций и более точного определения их долей в прочтениях на последнем этапе анализа, через 27 мес. после терапии, использовалась панель с покрытием ~1000× (Nanodigmbio NanOnco Plus Panel v3.0), включающая выявленные в нулевой точке гены с мутантными аллелями. Также было выполнено полноэкзомное секвенирование препарата hDNA^gr (Roche KAPA HyperExome), используемого для реконструкции генома ГСК, фрагменты которого в совокупности составляют полный геном человека. Несмотря на то что анализ прочтений полноэкзомного секвенирования ДНК, выделенной из мононуклеаров крови после проведенного лечения, не позволил выявить у пациента К. известных на данный момент признаков клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом, нами обнаружено достоверное в рамках выбранного критерия снижение диапазона частот SNP до 18 % к 27-му месяцу наблюдения в 15 % гетерозиготных аллелей (DNMT1, SF3B1(1-2)). Последующий анализ частоты встречаемости контролируемых SNP и соответствующих данных по глубине их секвенирования, выполненный с использованием алгоритма All-FIT, свидетельствует, что к 27-му месяцу наблюдения доля клеток, несущих базовый набор SNP, значимо снижается на 12 % (доверительный интервал 5–16 %). Иными словами, в смеси клеток, гетерозиготных по этим SNP, появляется популяция клеток, несущая гомозиготу без SNP. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что для значимой доли клеток произошла коррекция SNP на альтернативный аллель и эта коррекция связана с обработкой исходных ГСК препаратом hDNAgr, причем обнаруженные изменения в группе генов клонального гемопоэза предполагают возможность коррекции других локусов по всему геному ГСК. Как следствие, клинические проявления в развитии патологии болезни имеют ярко выраженную положительную динамику, сохраняющуюся на протяжении четырех лет, до настоящего времени. Предполагается, что положительный клинический эффект после проведенной терапии реконструированными стволовыми клетками крови связан с усилением регенеративного потенциала ГСК, произошедшего вследствие генетической коррекции неблагоприятных мутаций в геноме ГСК.

1. Ainciburu M., Ezponda T., Berastegui N., Alfonso-Pierola A., Vilas-Zornoza A., Martin-Uriz P.S., Alignani D., … Diez-Campelo M., Valcarcel D., Hernaez M., Romero J.P., Prosper F. Uncovering perturbations in human hematopoiesis associated with healthy aging and myeloid malignancies at single-cell resolution. eLife. 2023;12: e79363. doi: 10.7554/eLife.79363

2. Andreu G., Leon A., Heshmati F., Tod M., Menkes C.J., Baudelot J., Laroche L. Extracorporeal photochemotherapy: evaluation of two techniques and use in connective tissue disorders. Transfus Sci. 1994;15(4):443-454. doi: 10.1016/0955-3886(94)90178-3

3. Anker P., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients. Cancer Metastasis Rev. 1999;18(1):65-73. doi: 10.1023/A:1006260319913

4. Beer L., Mildner M., Gyöngyösi M., Ankersmit H.J. Peripheral blood mononuclear cell secretome for tissue repair. Apoptosis. 2016; 21(12):1336-1353. doi: 10.1007/S10495-016-1292-8

5. Belova V., Vasiliadis I., Repinskaia Z., Samitova A., Shmitko A., Ponikarovskaya N., Suchalko O., Cheranev V., Shatalov P., Shegai P., Kaprin A, Rebrikov D., Korostin D. Comparative evaluation of four exome enrichment solutions in 2024: Agilent, Roche, Vazyme and Nanodigmbio. BMC Genomics. 2025;26(1):76. doi: 10.1186/S12864-024-11196-Z

6. Biermann M., Reya T. Hematopoietic stem cells and regeneration. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2022;14(8):a040774. doi: 10.1101/CSHPERSPECT.A040774

7. Bonnet D. Biology of human bone marrow stem cells. Clin Exp Med. 2003;3(3):140-149. doi: 10.1007/S10238-003-0017-9

8. Brown C., McKee C., Bakshi S., Walker K., Hakman E., Halassy S., Svinarich D., Dodds R., Govind C.K., Chaudhry G.R. Mesenchymal stem cells: cell therapy and regeneration potential. J Tissue Eng Regen Med. 2019;13(9):1738-1755. doi: 10.1002/TERM.2914

9. Bryukhovetskiy A.S., Bogachev S.S. At the front edge of the fight against clonal hematopoiesis in diseases of civilization: from bone marrow transplantation to personalized gene-oriented and proteome-based restitution of bone marrow and hemapoietic stem cells. National Association of Scientists. 2023;97(2):26-45. doi: 10.31618/nas.2413-5291.2023.2.97.845 (in Russian)

10. Bryukhovetskiy A.S., Shurdov M.A. Aging and Anti-aging: Biomedical Approaches to Increasing Life Expectancy and Active Longevity. Ridero, 2024 (in Russian)

11. Cagan A., Baez-Ortega A., Brzozowska N., Abascal F., Coorens T.H.H., Sanders M.A., Lawson A.R.J., … Gerstung M., Campbell P.J., Murchison E.P., Stratton M.R., Martincorena I. Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. 2022;604(7906):517-524. doi: 10.1038/s41586-022-04618-z

12. Carrelha J., Meng Y., Kettyle L.M., Luis T.C., Norfo R., Alcolea V., Boukarabila H., … Lord A.M., Sanjuan-Pla A., Woll P.S., Nerlov C., Jacobsen S.E.W. Hierarchically related lineage-restricted fates of multipotent haematopoietic stem cells. Nature. 2018;554(7690): 106-111. doi: 10.1038/NATURE25455

13. D’Adda Di Fagagna F., Reaper P.M., Clay-Farrace L., Fiegler H., Carr P., Von Zglinicki T., Saretzki G., Carter N.P., Jackson S.P. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence. Nature. 2003;426(6963):194-198. doi: 10.1038/NATURE02118

14. Dolgova E.V., Efremov Y.R., Orishchenko K.E., Andrushkevich O.M., Alyamkina E.A., Proskurina A.S., Bayborodin S.I., … Omigov V.V., Minkevich A.M., Rogachev V.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Delivery and processing of exogenous double-stranded DNA in mouse CD34+ hematopoietic progenitor cells and their cell cycle changes upon combined treatment with cyclophosphamide and double-stranded DNA. Gene. 2013;528(2):74-83. doi: 10.1016/j.gene.2013.06.058

15. Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., … Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination. Cancer Biol Ther. 2014;15(10):1378-1394. doi: 10.4161/cbt.29854

16. Dolgova E.V., Potter E.A., Proskurina A.S., Minkevich A.M., Chernych E.R., Ostanin A.A., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. Properties of internalization factors contributing to the uptake of extracellular DNA into tumor-initiating stem cells of mouse Krebs-2 cell line. Stem Cell Res Ther. 2016;7(1):76. doi: 10.1186/s13287-016-0338-8

17. Doulatov S., Notta F., Laurenti E., Dick J.E. Hematopoiesis: a human perspective. Cell Stem Cell. 2012;10(2):120-136. doi: 10.1016/j.stem.2012.01.006

18. Drize N., Keller J., Chertko J. Local clonal analysis of the hematopoietic system shows that multiple small short-living clones maintain life-long hematopoiesis in reconstituted mice. Blood. 1996;88(8): 2927-2938. doi: 10.1182/blood.V88.8.2927.bloodjournal8882927

19. Dummer R., Becker J.C., Eilles C., Schafer E., Borner W., Burg G. T cells migrate to tumour sites after extracorporeal interleukin 2 stimulation and reinfusion in a patient with metastatic melanoma. Br J Dermatol. 1993;128(4):399-403. doi: 10.1111/J.1365-2133.1993.TB00198.X

20. Duncavage E.J., Tandon B. The utility of next-generation sequencing in diagnosis and monitoring of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. Int J Lab Hematol. 2015;37(S1):115-121. doi: 10.1111/IJLH.12361

21. English K. Mechanisms of mesenchymal stromal cell immunomodulation. Immunol Cell Biol. 2013;91(1):19-26. doi: 10.1038/ICB.2012.56

22. Fabre M.A., de Almeida J.G., Fiorillo E., Mitchell E., Damaskou A., Rak J., Orrù V., … Campbell P.J., McKinney E.F., Cucca F., Gerstung M., Vassiliou G.S. The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis. Nature. 2022;606(7913):335-342. doi: 10.1038/S41586-022-04785-Z

23. Fan X.L., Zhang Y., Li X., Fu Q.L. Mechanisms underlying the protective effects of mesenchymal stem cell-based therapy. Cell Mol Life Sci. 2020;77(14):2771-2794. doi: 10.1007/S00018-020-03454-6

24. Fast E.M., Sporrij A., Manning M., Rocha E.L., Yang S., Zhou Y., Guo J., Baryawno N., Barkas N., Scadden D., Camargo F., Zon L.I. External signals regulate continuous transcriptional states in hematopoietic stem cells. eLife. 2021;10:e66512. doi: 10.7554/eLife.66512

25. García-Olmo D.C., Picazo M.G., García-Olmo D. Transformation of non-tumor host cells during tumor progression: theories and evidence. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(Suppl.1):S199-207. doi: 10.1517/14712598.2012.681370

26. Geiger H., De Haan G., Florian M.C. The ageing haematopoietic stem cell compartment. Nat Rev Immunol. 2013;13(5):376-389. doi: 10.1038/NRI3433

27. Genovese G., Kähler A.K., Handsaker R.E., Lindberg J., Rose S.A., Bakhoum S.F., Chambert K., … Sullivan P.F., Sklar P., Grönberg H., Hultman C.M., McCarroll S.A. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477-2487. doi: 10.1056/NEJMoa1409405

28. Goyal S., Zandstra P.W. Stem cells: chasing blood. Nature. 2015; 518(7540):488-490. doi: 10.1038/nature14203

29. Greinix H., Volc-Platzer B., Kalhs P., Fischer G., Rosenmayr A., Keil F., Hönigsmann H., Knoble R. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. Blood. 2000;96(7):2426-2431. doi: 10.1182/blood.V96.7.2426

30. Gugliandolo A., Bramanti P., Mazzon E. Mesenchymal stem cells: a potential therapeutic approach for amyotrophic lateral sclerosis? Stem Cells Int. 2019;2019:3675627. doi: 10.1155/2019/3675627

31. Gurusamy N., Alsayari A., Rajasingh S., Rajasingh J. Adult stem cells for regenerative therapy. In: Teplow D.B. (Ed.) Progress in Molecular Biology and Translational Science. Vol. 160. Academic Press, 2018;160:1-22. doi: 10.1016/bs.pmbts.2018.07.009

32. Heuser M., Thol F., Ganser A. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(18):317-322. doi: 10.3238/arztebl.2016.0317

33. Heyde A., Rohde D., McAlpine C.S., Zhang S., Hoyer F.F., Gerold J.M., Cheek D., … Craig M., Swirski F.K., Nahrendorf M., Nowak M.A., Naxerova K. Increased stem cell proliferation in atherosclerosis accelerates clonal hematopoiesis. Cell. 2021;184(5):1348-1361.e22. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.049

34. Islam M.N., Das S.R., Emin M.T., Wei M., Sun L., Westphalen K., Rowlands D.J., Quadri S.K., Bhattacharya S., Bhattacharya J. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat Med. 2012;18(5):759-765. doi: 10.1038/NM.2736

35. Jackson M.V., Morrison T.J., Doherty D.F., McAuley D.F., Matthay M.A., Kissenpfennig A., O’Kane C.M., Krasnodembskaya A.D. Mitochondrial transfer via tunneling nanotubes is an important mechanism by which mesenchymal stem cells enhance macrophage phagocytosis in the in vitro and in vivo models of ARDS. Stem Cells. 2016;34(8):2210-2223. doi: 10.1002/stem.2372

36. Jagannathan-Bogdan M., Zon L.I. Hematopoiesis. Development. 2013; 140(12):2463-2467. doi: 10.1242/dev.083147

37. Jahr S., Hentze H., Englisch S., Hardt D., Fackelmayer F.O., Hesch R.D., Knippers R. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res. 2001;61(4):1659-1665

38. Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J., Manning A., Grauman P.V., Mar B.G., Lindsley R.C., … Atzmon G., Wilson J.G., Neuberg D., Altshuler D., Ebert B.L. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498. doi: 10.1056/NEJMoa1408617

39. Joo L.J., Bradley C.C., Lin S.H., Scheet P.A., Nead K.T. Causes of clonal hematopoiesis: a review. Curr Oncol Rep. 2023;25(3):211-220. doi: 10.1007/S11912-023-01362-Z

40. Laktionov P.P., Tamkovich S.N., Rykova E.Y., Bryzgunova O.E., Starikov A.V., Kuznetsova N.P., Sumarokov S.V., Kolomiets S.A., Sevostianova N.V., Vlassov V.V. Extracellular circulating nucleic acids in human plasma in health and disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2004;23(6-7):879-883. doi: 10.1081/NCN-200026035

41. Langston L.D., Symington L.S. Opposing roles for DNA structure-specific proteins Rad1, Msh2, Msh3, and Sgs1 in yeast gene targeting. EMBO J. 2005;24(12):2214-2223. doi: 10.1038/sj.emboj.7600698

42. Lee J.Y., Hong S.H. Hematopoietic stem cells and their roles in tissue regeneration. Int J Stem Cells. 2020;13(1):1-12. doi: 10.15283/IJSC19127

43. Leung W.Y., Malkova A., Haber J.E. Gene targeting by linear duplex DNA frequently occurs by assimilation of a single strand that is subject to preferential mismatch correction. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(13):6851-6856. doi: 10.1073/pnas.94.13.6851

44. Li L., Zhang S., Ge C., Ji L., Lv Y., Zhao C., Xu L., Zhang J., Song C., Chen J., Wei W., Fang Y., Yuan N., Wang J. HSCs transdifferentiate primarily to pneumonocytes in radiation-induced lung damage repair. Aging (Albany NY ). 2021;13(6):8335-8354. doi: 10.18632/aging.202644

45. Li N., Zhang L., Li H., Fang B. Human CD34+ cells mobilized by granulocyte colony-stimulating factor ameliorate radiation-induced liver damage in mice. Stem Cell Res Ther. 2010;1(3):22. doi: 10.1186/SCRT22

46. Li X., Zhang Y., Yeung S.C., Liang Y., Liang X., Ding Y., Ip M.S.M., Tse H.F., Mak J.C.W., Lian Q. Mitochondrial transfer of induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells to airway epithelial cells attenuates cigarette smoke-induced damage. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;51(3):455-465. doi: 10.1165/rcmb.2013-0529OC

47. Liao F.L., Tan L., Liu H., Wang J.J., Ma X.T., Zhao B., Chen Y., Bihl J., Yang Y., Chen R.L. Hematopoietic stem cell-derived exosomes promote hematopoietic differentiation of mouse embryonic stem cells in vitro via inhibiting the miR126/Notch1 pathway. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(4):552-560. doi: 10.1038/aps.2017.130

48. Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Shilov A.G., Sebeleva T.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Gel’fgat E.L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Involvement of exogenous DNA in the molecular processes in somatic cell. Informatsionnyy Vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeders. 2008;12(3):426-473 (in Russian)

49. Loh J.W., Guccione C., Di Clemente F., Riedlinger G., Ganesan S., Khiabanian H. All-FIT: allele-frequency-based imputation of tumor purity from high-depth sequencing data. Bioinformatics. 2020; 36(7):2173-2180. doi: 10.1093/bioinformatics/btz865

50. Maacha S., Sidahmed H., Jacob S., Gentilcore G., Calzone R., Grivel J.C., Cugno C. Paracrine mechanisms of mesenchymal stromal cells in angiogenesis. Stem Cells Int. 2020;2020:4356359. doi: 10.1155/2020/4356359

51. Maizels N., Davis L. Initiation of homologous recombination at DNA nicks. Nucleic Acids Res. 2018;46(14):6962-6973. doi: 10.1093/nar/gky588

52. Mendelenko M.M., Kravtsov S.A., Rodionov E.P. Clinical effectiveness of immunotherapy with extracorporally activated blood mononuclear cells for complex treatment of sepsis. Russ J Immunol. 1997; 2(3-4):191-198

53. Mendes Filho D., Ribeiro P.D.C., Oliveira L.F., De Paula D.R.M., Capuano V., De Assunção T.S.F., Da Silva V.J.D. Therapy with mesenchymal stem cells in Parkinson disease. Neurologist. 2018;23(4): 141-147. doi: 10.1097/NRL.0000000000000188

54. Müller A.M., Huppertz S., Henschler R. Hematopoietic stem cells in regenerative medicine: astray or on the path? Transfus Med Hemother. 2016;43(4):247-254. doi: 10.1159/000447748

55. NanOnco Plus Panel v3.0 n.d. https://nanodigmbio.com/Solid-Tumor/819.html

56. Oshikhmina S.G., Ruzanova V.S., Ritter G.S., Dolgova E.V., Kirikovich S.S., Levites E.V., Efremov Y.R., … Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Proskurina A.S., Bogachev S.S. Concept of natural genome reconstruction. Part 4. Integration of extracellular double-stranded DNA fragments into the genome of hematopoietic stem cells and the formation of extrachromosomal intermediates. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2026;30(2):163-180. doi: 10.18699/vjgb-26-18

57. Pal’tsev A., Ovechkin A., Zakharova N., Rovina A., Leplina O., Shevela E., Ostanin A., Chernykh E. Cytokines in the treatment of a generalized surgical infection. Anesteziol Reanimatol. 2000;2: 27-30 (in Russian)

58. Petinati N.A., Drize N.J. Clonal hematopoiesis and its role in the development of hematological diseases. Gematologiya i Transfuziologiya = Russ J Hematol Transfusiol. 2021;66(4):580-592. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-4-580-592 (in Russian)

59. Petrova D.D., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Ritter G.S., Ruzanova V.S., Efremov Y.R., Potter E.A., Kirikovich S.S., Levites E.V., Taranov O.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. The new general biological property of stem-like tumor cells. Part II: Surface molecules, which belongs to distinctive groups with particular functions, form a unique pattern characteristic of a certain type of tumor stem-like cells. Int J Mol Sci. 2022;23(24): 15800. doi: 10.3390/IJMS232415800/S1

60. Phillips R. Hematopoietic stem cells: concepts, assays, and controversies. Semin Immunol. 1991;3(6):337-347

61. Pinho S., Frenette P.S. Haematopoietic stem cell activity and interactions with the niche. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(5):303-320. doi: 10.1038/s41580-019-0103-9

62. Potter E.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Ruzanova V.S., Efremov Y.R., Kirikovich S.S., Oshikhmina S.G., … Grivtsova L.U., Kolchanov N.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Stimulation of mouse hematopoietic stem cells by angiogenin and DNA preparations. Braz J Med Biol Res. 2024;57:e13072. doi: 10.1590/1414-431X2024e13072

63. Ritter G.S., Dolgova E.V., Petrova D.D., Efremov Y.R., Proskurina A.S., Potter E.A., Ruzanova V.S., Kirikovich S.S., Levites E.V., Taranov O.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. The new general biological property of stem-like tumor cells. Part I. Peculiarities of the process of the double-stranded DNA fragments internalization into stem-like tumor cells. Front Genet. 2022;13:954395. doi: 10.3389/fgene.2022.954395

64. Ruzanova V.S., Oshikhmina S.G., Proskurina A.S., Ritter G.S., Kirikovich S.S., Levites E.V., EfremovY.R., … OstaninA.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Dolgova E.V., Bogachev S.S. A concept of natural genome reconstruction. Part 2. Effect of extracellular double-stranded DNA fragments on hematopoietic stem cells. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2024;28(8): 993-1007. doi: 10.18699/vjgb-24-106

65. Ruzanova V.S., Oshikhmina S.G., Ritter G.S., Dolgova E.V., Kirikovich S.S., Levites E.V., Efremov Y.R., … Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Proskurina A.S., Bogachev S.S. Concept of natural genome reconstruction. Part 3. Analysis of changes in the amount of telomeric DNA in colony cells as a new amplified feature that arose during the processing of hematopoietic bone marrow stem cells. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2025;29(4):479-495. doi: 10.18699/vjgb-25-52

66. Schema for Exome Probesets – Exome Capture Probesets and Targeted Region [www document]. URL https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTables?db=hg38&hgta_group=map&hgta_track=exomeProbesets&hgta_table=KAPA_HyperExome_hg38_capture_targets&hgta_doSchema=describe+table+schema (Accessed 5.27.25)

67. Schwarting S., Litwak S., Hao W., Bähr M., Weise J., Neumann H. Hematopoietic stem cells reduce postischemic inflammation and ameliorate ischemic brain injury. Stroke. 2008;39(10):2867-2875. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.513978

68. Shamal N. Somatic Mutations in Nature [www document]. 2017. Available at: https://www.irb.basnet.by/ru/somaticheskie-mutacii-v-prirode/ (in Russian)

69. Shlush L.I. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018;131(5): 496-504. doi: 10.1182/blood-2017-07-746453

70. Siminovitch L., McCulloch E.A., Till J.E. The distribution of colony‐forming cells among spleen colonies. J Cell Comp Physiol. 1963;62: 327-336. doi: 10.1002/jcp.1030620313

71. Sleptsov A.A., Nazarenko M.S., Puzyrev V.P. Common in atherogenesis and carcinogenesis: clonal hematopoiesis. Russ J Cardiol. 2023; 28(10):57-65. doi: 10.15829/1560-4071-2023-5511

72. Spees J.L., Lee R.H., Gregory C.A. Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell function. Stem Cell Res Ther. 2016;7(1):125. doi: 10.1186/S13287-016-0363-7

73. Steensma D.P. Clinical implications of clonal hematopoiesis. Mayo Clin Proc. 2018;93(8):1122-1130. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.04.002

74. Symington L.S. End resection at double-strand breaks: mechanism and regulation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(8):a016436. doi: 10.1101/cshperspect.a016436

75. Vahidy F.S., Rahbar M.H., Zhu H., Rowan P.J., Bambhroliya A.B., Savitz S.I. Systematic review and meta-analysis of bone marrow-derived mononuclear cells in animal models of ischemic stroke. Stroke. 2016;47(6):1632-1639. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012701

76. Vatolin S.Y., Okhapkina E.V., Matveeva N.M., Shilov A.G., Baiborodin S.I., Philimonenko V.V., Zhdanova N.S., Serov O.L. Scheduled perturbation in DNA during in vitro differentiation of mouse embryo-derived cells. Mol Reprod Dev. 1997;47(1):1-10. doi: 10.1002/(SICI)1098-2795(199705)47:1<1::AID-MRD1>3.0.CO;2-R

77. Velten L., Haas S.F., Raffel S., Blaszkiewicz S., Islam S., Hennig B.P., Hirche C., … Ho A.D., Huber W., Trumpp A., Essers M.A.G., Steinmetz L.M. Human haematopoietic stem cell lineage commitment is a continuous process. Nat Cell Biol. 2017;19(4):271-281. doi: 10.1038/ncb3493

78. Vriend L.E.M., Krawczyk P.M. Nick-initiated homologous recombination: protecting the genome, one strand at a time. DNA Repair (Amst). 2017;50:1-13. doi: 10.1016/j.dnarep.2016.12.005

79. Wang X., Ma S., Yang B., Huang T., Meng N., Xu L., Xing Q., … Zhang T., Wu J., Yang G.L., Guan F., Wang J. Resveratrol promotes hUC-MSCs engraftment and neural repair in a mouse model of Alzheimer’s disease. Behav Brain Res. 2018;339:297-304. doi: 10.1016/j.bbr.2017.10.032

80. Watcham S., Kucinski I., Gottgens B. New insights into hematopoietic differentiation landscapes from single-cell RNA sequencing. Blood. 2019;133(13):1415-1426. doi: 10.1182/blood-2018-08-835355

81. Waterman R.S., Tomchuck S.L., Henkle S.L., Betancourt A.M. A new mesenchymal stem cell (MSC) paradigm: polarization into a proinflammatory MSC1 or an immunosuppressive MSC2 phenotype. PLoS One. 2010;5(4):e10088. doi: 10.1371/journal.pone.0010088

82. Watson C.J., Papula A.L., Poon G.Y.P., Wong W.H., Young A.L., Druley T.E., Fisher D.S., Blundell J.R. The evolutionary dynamics and fitness landscape of clonal hematopoiesis. Science. 2020; 367(6485):1449-1454. doi: 10.1126/science.aay9333

83. Weiskopf D., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B. The aging of the immune system. Transpl Int. 2009;22(11):1041-1050. doi: 10.1111/j.1432-2277.2009.00927.x

84. Wright K.T., El Masri W., Osman A., Chowdhury J., Johnson W.E.B. Concise review: bone marrow for the treatment of spinal cord injury: mechanisms and clinical applications. Stem Cells. 2011;29(2): 169-178. doi: 10.1002/stem.570

85. Xu S.Y. Sequence-specific DNA nicking endonucleases. Biomol Concepts. 2015;6(4):253-267. doi: 10.1515/bmc-2015-0016

86. Yakubov L.A., Rogachev V.A., Likhacheva A.C., Bogachev S.S., Sebeleva T.E., Shilov A.G., Baiborodin S.I., Petrova N.A., Mechetina L.V., Shurdov M.A., Wickstrom E. Natural human gene correction by small extracellular genomic DNA fragments. Cell Cycle. 2007;6(18):2293-2301. doi: 10.4161/cc.6.18.4729

87. Yakubov L.A., Taranov O.S., Sidorov S.V., Nikonov S.D., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. The concept of natural genome reconstruction. Part 1. Basic provisions of the “natural genome reconstruction” concept. Changing the genome of hematopoietic stem cells using several natural cellular mechanisms that are inherent in the hematopoietic cell and determine its biological status as “the source of the body›s reparative potential”. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2024;28(7): 696-705. doi: 10.18699/vjgb-24-78

88. Yin C., Heit B. Cellular responses to the efferocytosis of apoptotic cells. Front Immunol. 2021;12:631714. doi: 10.3389/fimmu.2021.631714

89. Yuan N., Wei W., Ji L., Qian J., Jin Z., Liu H., Xu L., … He Y., Wang M., Tang L., Fang Y., Wang J. Young donor hematopoietic stem cells revitalize aged or damaged bone marrow niche by transdifferentiating into functional niche cells. Aging Cell. 2023;22(8):e13889. doi: 10.1111/acel.13889

90. Yunir E., Kurniawan F., Rezaprasga E., Wijaya I.P., Suroyo I., Matondang S., Irawan C., Soewondo P. Autologous bone-marrow vs. peripheral blood mononuclear cells therapy for peripheral artery disease in diabetic patients. Int J Stem Cells. 2021;14(1):21-32. doi: 10.15283/ijsc20088

91. Zhang M., Huang B. The multi-differentiation potential of peripheral blood mononuclear cells. Stem Cell Res Ther. 2012;3(6):48. doi: 10.1186/scrt139

92. Zilio N., Ulrich H.D. Exploring the SSBreakome: genome-wide mapping of DNA single-strand breaks by next-generation sequencing. FEBS J. 2021;288(13):3948-3961. doi: 10.1111/FEBS.15568