Парадигма соматического мозаицизма при многофакторных заболеваниях

Многофакторные заболевания (МФЗ) характеризуются сложной этиологией, включающей взаимодействие полигенных/олигогенных наследственных детерминант и факторов среды, а также выраженным клиническим полиморфизмом, генетической гетерогенностью, плейотропией генетических вариантов, вариабельной пенетрантностью и экспрессивностью. Достижения в области секвенирования геномов популяций существенно расширили понимание наследственной архитектуры МФЗ, однако герминативные варианты объясняют лишь часть наблюдаемой фенотипической вариабельности. Внедрение методов глубокого секвенирования ДНК и мультиомиксного анализа отдельных клеток позволило выявить дополнительную, ранее недооцененную категорию факторов риска, а именно соматические мутации, непрерывно накапливающиеся в клетках на протяжении онтогенеза и формирующие мозаичную генетическую конституцию организма (соматический мозаицизм). В настоящем обзоре рассматривается роль соматических мутаций в этиопатогенезе МФЗ с позиции их сочетанного вклада с герминативными детерминантами в формирование патологического фенотипа. Особое внимание уделено феномену клонального гемопоэза неопределенного потенциала как наиболее изученной модели соматического мозаицизма, ассоциированного с возраст-зависимой патологией. Показано, что взаимодействие соматических и герминативных вариантов реализуется в клетках в специфических тканевых контекстах через механизмы клональной селекции, стохастического клонального дрейфа и эпигенетической дисрегуляции, приводящих к дисфункции органов. В рамках концепции соматического мозаицизма в работе обосновывается механизм селекции, альтернативный классическому онкогенезу. Данный путь определяется как «пассивная клональная доминантность» и описывает селекцию как персистенцию клонов, получивших преимущество не за счет пролиферации, а благодаря резистентности к апоптозу в условиях хронического стресса. Такой механизм может быть особенно важен для постмитотических тканей, таких как миокард и нервная ткань. С практической точки зрения рассмотренные соматические варианты представляют потенциальный интерес в качестве кандидатных биомаркеров для предиктивной диагностики и стратификации риска МФЗ, что требует дальнейшей клинической валидации. Более того, они указывают на патофизиологические пути, потенциально открывающие мишени для таргетной терапии, направленной на модуляцию клонального состава и предотвращение прогрессирования заболеваний. В заключение даны перспективы и направления изучения соматического мозаицизма в контексте МФЗ, включая потенциал технологий динамического отслеживания клеточных линий для экспериментальной верификации предложенных механизмов клональной селекции. Отмечена важность интеграции данных о соматических и герминативных генетических вариантах в единые модели оценки индивидуального риска заболеваний.

1. Acuna-Hidalgo R., Sengul H., Steehouwer M., van de Vorst M., Vermeulen S.H., Kiemeney L.A.L.M., Veltman J.A., Gilissen C., Hoischen A. Ultra-sensitive sequencing identifies high prevalence of clonal hematopoiesis-associated mutations throughout adult life. Am J Hum Genet. 2017;101(1):50-64. doi 10.1016/j.ajhg.2017.05.013

2. Bick A.G., Weinstock J.S., Nandakumar S.K., Fulco C.P., Bao E.L., Zekavat S.M., Szeto M.D., ... Natarajan P. Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes. Nature. 2020;586(7831): 763-768. doi 10.1038/s41586-020-2819-2

3. Bondar T., Medzhitov R. p53-mediated hematopoietic stem and progenitor cell competition. Cell Stem Cell. 2010;6(4):309-322. doi 10.1016/j.stem.2010.03.002

4. Brunner S.F., Roberts N.D., Wylie L.A., Moore L., Aitken S.J., Davies S.E., Sanders M.A., … Abascal F., Stratton M.R., Martincorena I., Hoare M., Campbell P.J. Somatic mutations and clonal dynamics in healthy and cirrhotic human liver. Nature. 2019;574(7779): 538-542. doi 10.1038/s41586-019-1670-9

5. Challen G.A., Sun D., Jeong M., Luo M., Jelinek J., Berg J.S., Bock C., … Meissner A., Issa J.P., Godley L.A., Li W., Goodell M.A. Dnmt3a is essential for hematopoietic stem cell differentiation. Nat Genet. 2011;44(1):23-31. doi 10.1038/ng.1009

6. Choudhury S., Huang A.Y., Kim J., Zhou Z., Morillo K., Maury E.A., Tsai J.W., … Araten S., Hilal N., Lee E.A., Chen M.H., Walsh C.A. Somatic mutations in single human cardiomyocytes reveal age-associated DNA damage and widespread oxidative genotoxicity. Nat Aging. 2022;2(8):714-725. doi 10.1038/s43587-022-00261-5

7. Genovese G., Kähler A.K., Handsaker R.E., Lindberg J., Rose S.A., Bakhoum S.F., Chambert K., … Sullivan P.F., Sklar P., Grönberg H., Hultman C.M., McCarroll S.A. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477-2487. doi 10.1056/NEJMoa1409405

8. Haghverdi L., Ludwig L.S. Single-cell multi-omics and lineage tracing to dissect cell fate decision-making. Stem Cell Rep. 2023;18(1): 13-25. doi 10.1016/j.stemcr.2022.12.003

9. Happle R. Mosaicism in human skin. Understanding the patterns and mechanisms. Arch Dermatol. 1993;129(11):1460-1470

10. Harris K. An uneasy truce between population health and the gene pools within our bodies. Nat Rev Genet. 2025;26(7):441. doi 10.1038/s41576-025-00851-0

11. Hsu J.I., Dayaram T., Tovy A., De Braekeleer E., Jeong M., Wang F., Zhang J., … Vassiliou G., Futreal P.A., Donehower L.A., Takahashi K., Goodell M.A. PPM1D mutations drive clonal hematopoiesis in response to cytotoxic chemotherapy. Cell Stem Cell. 2018; 23(5):700-713.e6. doi 10.1016/j.stem.2018.10.004

12. Inoue D., Matsumoto M., Nagase R., Saika M., Fujino T., Nakayama K.I., Kitamura T. Truncation mutants of ASXL1 observed in myeloid malignancies are expressed at detectable protein levels. Exp Hematol. 2016;44(3):172-176.e1. doi 10.1016/j.exphem.2015.11.011

13. Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J., Manning A., Grauman P.V., Mar B.G., Lindsley R.C., … Koistinen H.A., Ladenvall C., Getz G., Correa A., Ebert B.L. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498. doi 10.1056/NEJMoa1408617

14. Jaiswal S., Natarajan P., Silver A.J., Gibson C.J., Bick A.G., Shvartz E., McConkey M., … Melander O., Sukhova G.K., Neuberg D., Libby P., Ebert B.L. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121. doi 10.1056/NEJMoa1701719

15. Jindal K., Adil M.T., Yamaguchi N., Yang X., Wang H.C., Kamimoto K., Rivera-Gonzalez G.C., Morris S.A. Single-cell lineage capture across genomic modalities with CellTag-multi reveals fate-specific gene regulatory changes. Nat Biotechnol. 2024;42(6):946-959. doi 10.1038/s41587-023-01931-4

16. Khoury J.D., Solary E., Abla O., Akkari Y., Alaggio R., Apperley J.F., Bejar R., … Wang W., Wood B., Xiao W., Yeung C., Hochhaus A. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi 10.1038/s41375-022-01613-1

17. Kilpivaara O., Mukherjee S., Schram A.M., Wadleigh M., Mullally A., Ebert B.L., Bass A., … Offit K., Stone R.M., Gilliland D.G., Klein R.J., Levine R.L. A germline JAK2 SNP is associated with predisposition to the development of JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasms. Nat Genet. 2009;41(4):455-459. doi 10.1038/ng.342

18. Klein A.M., Simons B.D. Universal patterns of stem cell fate in cycling adult tissues. Development. 2011;138(15):3103-3111. doi 10.1242/dev.060103

19. Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S., Teo S.S., Tiedt R., Passweg J.R., Tichelli A., Cazzola M., Skoda R.C. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779-1790. doi 10.1056/NEJMoa051113

20. Lin A., Brittan M., Baker A.H., Dimmeler S., Fisher E.A., Sluimer J.C., Misra A. Clonal expansion in cardiovascular pathology. JACC Basic Transl Sci. 2023;9(1):120-144. doi 10.1016/j.jacbts.2023.04.008

21. Ljungström V., Mattisson J., Halvardson J., Pandzic T., Davies H., Rychlicka-Buniowska E., Danielsson M., Lacaze P., Cavelier L., Dumanski J.P., Baliakas P., Forsberg L.A. Loss of Y and clonal hematopoiesis in blood-two sides of the same coin? Leukemia. 2022; 36(3):889-891. doi 10.1038/s41375-021-01456-2

22. Lodato M.A., Rodin R.E., Bohrson C.L., Coulter M.E., Barton A.R., Kwon M., Sherman M.A., … Hatem N.E., Ryu S.C., Woodworth M.B., Park P.J., Walsh C.A. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science. 2018;359(6375):555-559. doi 10.1126/science.aao4426

23. Mack T.M., Raddatz M.A., Pershad Y., Nachun D.C., Taylor K.D., Guo X., Shuldiner A.R., … Smith A.V., Reiner A.P., Jaiswal S., Weinstock J.S., Bick A.G. Epigenetic and proteomic signatures associate with clonal hematopoiesis expansion rate. Nat Aging. 2024; 4(8):1043-1052. doi 10.1038/s43587-024-00647-7

24. McKenna A., Gagnon J.A. Recording development with single cell dynamic lineage tracing. Development. 2019;146(12):dev169730. doi 10.1242/dev.169730

25. Moran-Crusio K., Reavie L., Shih A., Abdel-Wahab O., Ndiaye-Lobry D., Lobry C., Figueroa M.E., … Nimer S.D., Melnick A., Godley L.A., Aifantis I., Levine R.L. Tet2 loss leads to increased hematopoietic stem cell self-renewal and myeloid transformation. Cancer Cell. 2011;20(1):11-24. doi 10.1016/j.ccr.2011.06.001

26. Nachun D., Lu A.T., Bick A.G., Natarajan P., Weinstock J., Szeto M.D., Kathiresan S., … Whitsel E.A., Wilson J.G., Horvath S., Jaiswal S.; NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Consortium. Clonal hematopoiesis associated with epigenetic aging and clinical outcomes. Aging Cell. 2021;20(6):e13366. doi 10.1111/acel.13366

27. Nagase R., Inoue D., Pastore A., Fujino T., Hou H.A., Yamasaki N., Goyama S., … Takeda R., Tien H.F., Honda H., Abdel-Wahab O., Kitamura T. Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation. J Exp Med. 2018;215(6):1729-1747. doi 10.1084/jem.20171151

28. Puzyrev V.P., Nazarenko M.S., Lebedev I.N., Markov A.V., Sleptsov A.A., Kashevarova A.A., Tolmacheva E.N., Frolov A.V., Popov V.A., Barbarash O.L., Barbarash L.S. Phenomenon of paradominant inheritance in atherosclerosis. Medical Genetics. 2014; 13(10):10-17 (in Russian)

29. Sano S., Horitani K., Ogawa H., Halvardson J., Chavkin N.W., Wang Y., Sano M., … Arai Y., Mychaleckyj J.C., Hirschi K.K., Forsberg L.A., Walsh K. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science. 2022;377(6603):292-297. doi 10.1126/science.abn3100

30. Schuermans A., Honigberg M.C. Clonal haematopoiesis in cardiovascular disease: prognostic role and novel therapeutic target. Nat Rev Cardiol. 2025;22(11):845-856. doi 10.1038/s41569-025-01148-9

31. Shao D.D., Kriz A.J., Snellings D.A., Zhou Z., Zhao Y., Enyenihi L., Walsh C. Advances in single-cell DNA sequencing enable insights into human somatic mosaicism. Nat Rev Genet. 2025;26(11):761-774. doi 10.1038/s41576-025-00832-3

32. Steensma D.P., Bejar R., Jaiswal S., Lindsley R.C., Sekeres M.A., Hasserjian R.P., Ebert B.L. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126(1):9-16. doi 10.1182/blood-2015-03-631747

33. Walsh K., Raghavachari N., Kerr C., Bick A.G., Cummings S.R., Druley T., Dunbar C.E., … Natarajan P., Shindyapina A.V., Shuldiner A.R., Van Den Akker E.B., Vijg J. Clonal hematopoiesis analyses in clinical, epidemiologic, and genetic aging studies to unravel underlying mechanisms of age-related dysfunction in humans. Front Aging. 2022;3:841796. doi 10.3389/fragi.2022.841796

34. Xie Z., Zeidan A.M. CHIPing away the progression potential of CHIP: a new reality in the making. Blood Rev. 2023;58:101001. doi 10.1016/j.blre.2022.101001

35. Yamamoto K., Goyama S., Asada S., Fujino T., Yonezawa T., Sato N., Takeda R., … Nakagawa S., Hirose T., Ogawa S., Akimitsu N., Kitamura T. A histone modifier, ASXL1, interacts with NONO and is involved in paraspeckle formation in hematopoietic cells. Cell Rep. 2021;36(8):109576. doi 10.1016/j.celrep.2021.109576

36. Yang H., Kurtenbach S., Guo Y., Lohse I., Durante M.A., Li J., Li Z., … Nimer S.D., Harbour J.W., Wahlestedt C., Xu M., Yang F.C. Gain of function of ASXL1 truncating protein in the pathogenesis of myeloid malignancies. Blood. 2018;131(3):328-341. doi 10.1182/blood-2017-06-789669