Регуляция потребления пищи в период беременности и лактации у мышей со сниженной активностью меланокортиновой системы

Активация меланокортиновых рецепторов (МКР) в гипоталамусе подавляет аппетит. Белок, родственный агути (AgRP), и нейропептид Y (NPY) коэкспрессируются в нейронах гипоталамуса и повышают аппетит: NPY – через свои рецепторы на МКР-нейронах, AgRP связывается с МКР и вызывает их инактивацию. У неразмножающихся мышей генетическая блокада МКР (мутация yellow в локусе агути Ау) повышает потребление пищи. Остается невыясненной роль МКР в регуляции аппетита в период беременности и лактации, когда потребление пищи значительно возрастает. В этой работе у мышей линии C57Bl/6J a/a (контроль) и Ау/a генотипов изучали экспрессию AgRP (меланокортиновая регуляция) и NPY (немеланокортиновая регуляция) в гипоталамусе в период беременности (7, 13, 18-й дни) и лактации (10-й и 21-й дни) и сопоставили ее с потреблением пищи. У виргинных Ау/a (блокада МКР) самок по сравнению с a/a самками потребление пищи было повышено, уровень мРНК и иммунореактивность AgRP понижены. Динамика возрастания потребления пищи по ходу беременности различалась у Ау/a и a/a мышей. Уровень мРНК NPY возрастал только у a/a самок, а уровень мРНК AgRP – у самок обоих генотипов, но у Ау/a был ниже, чем у контрольных. После родов потребление пищи, уровни мРНК нейропептидов и иммунореактивность AgRP в гипоталамусе не различались у Ау/a и a/a самок, экспрессия AgRP у лактирующих Ау/a самок была выше, чем у виргинных. Полученные результаты показывают, что блокада МКР снижает экспрессию AgRP у неразмножающихся самок мышей, беременность уменьшает, а лактация устраняет этот эффект. Повышение потребления пищи во время беременности связано с активацией синтеза NPY и AgRP и проведением орексигенного сигнала через МКР. Гиперфагия лактации не зависит от инактивации МК-рецепторов.

1. Aponte Y., Atasoy D., Sternson S.M. AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training. Nat. Neurosci. 2011;14(3):351-355. DOI 10.1038/nn.2739

2. da Costa A.P., Ma X., Ingram C.D., Lightman S.L., Aguilera G. Hypothalamic and amygdaloid corticotropin-releasing hormone (CRH) and CRH receptor-1 mRNA expression in the stress-hyporesponsive late pregnant and early lactating rat. Brain Res. Mol. Brain. Res. 2001;91:119-130.

3. Drescher V.S., Chen H.L., Romsos D.R. Corticotropin-releasing hormone decreases feeding, oxygen consumption and activity of genetically obese (ob/ob) and lean mice. J. Nutr. 1994;124:524-530.

4. Kesterson R.A., Huszar D., Lynch C.A., Simerly R.B., Cone R.D. Induction of neuropeptide Y gene expression in the dorsal medial hypothalamic nucleus in two models of the agouti obesity syndrome. Mol. Endocrinol. 1997;11(5):630-637.

5. Konturek P.C., Konturek J.W., Cześnikiewicz-Guzik M., Brzozowski T., Sito E., Konturek S.J. Neuro-hormonal control of food intake: basic mechanisms and clinical implications. J. Physiol. Pharmacol. 2005;56(Suppl. 6):5-25.

6. Krashes M.J., Shah B.P., Koda S., Lowell B.B. Rapid versus delayed stimulation of feeding by the endogenously released AgRP neuron mediators GABA, NPY, and AgRP. Cell Metab. 2013;18(4):588-595. DOI 10.1016/j.cmet.2013.09.009

7. Makarova E.N., Yakovleva T.V., Shevchenko A.Y., Bazhan N.M. Pregnancy and lactation have anti-obesity and anti-diabetic effects in Ay/a mice. Acta Physiol. (Oxf). 2010;198(2):169-177. DOI 10.1111/j.1748-1716.2009.02046.x

8. Mann P.E., Rubin B.S., Bridges R.S. Differential proopiomelanocortin gene expression in the medial basal hypothalamus of rats during pregnancy and lactation. Brain Res. Mol. Brain Res. 1997;46(1/2):9-16.

9. Mikhrina A.L., Romanova I.V. The role of AGRP in regulating dopaminergic neurons in the brain. Neurosci. Behav. Physiol. 2015;45(5): 536-541.

10. Miltenberger R.J., Mynatt R.L., Wilkinson J.E., Woychik R.P. The role of the agouti gene in the yellow obese syndrome. J. Nutr. 1997;127: 1902S-1907S.

11. Mountjoy K.G. Pro-opiomelanocortin (POMC) neurones, POMC-derived peptides, melanocortin receptors and obesity: how understanding of this system has changed over the last decade. J. Neuroendocrinol. 2015;27(6):406-418. DOI 10.1111/jne.12285

12. Mountjoy K.G., Mortrud M.T., Low M.J., Simerly R.B., Cone R.D. Localization of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) in neuroendocrine and autonomic control circuits in the brain. Mol. Endocrinol. 1994;8(10):1298-1308.

13. Paxinos G.T., Franklin K.B.J. The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. San Diego: Acad. Pres., 2001.

14. Phillips C.T., Palmiter R.D. Role of agouti-related protein-expressing neurons in lactation. Endocrinology. 2008;149(2):544-550.

15. Shimokawa T., Kumar M.V., Lane M.D. Effect of a fatty acid synthase inhibitor on food intake and expression of hypothalamic neuropeptides. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002;99(1):66-71.

16. Sternson S.M., Atasoy D. Agouti-related protein neuron circuits that regulate appetite. Neuroendocrinology. 2014;100(2/3):95-102. DOI 10.1159/000369072

17. Suzuki Y., Nakahara K., Maruyama K., Okame R., Ensho T., Inoue Y., Murakami N. Changes in mRNA expression of arcuate nucleus appetite- regulating peptides during lactation in rats. J. Mol. Endocrinol. 2014;52(2):97-109. DOI 10.1530/JME-13-0015

18. Tsuruta Y., Yoshimatsu H., Hidaka S., Kondou S., Okamoto K., Sakata T. Hyperleptinemia in Ay/a mice upregulates arcuate cocaine- and amphetamine-regulated transcript expression. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002;282(4):E967-973.

19. Woodside B., Budin R., Wellman M.K., Abizaid A. Many mouths to feed: the control of food intake during lactation. Front. Neuroendocrinol. 2012;33(3):301-314. DOI 10.1016/j.yfrne.2012.09.002

20. Wu Q., Palmiter R.D. GABAergic signaling by AgRP neurons prevents anorexia via a melanocortin-independent mechanism. Eur. J. Pharmacol. 2011; 660(1):21-27. DOI 10.1016/j.ejphar.2010.10.110

21. Ziotopoulou M., Mantzoros C.S., Hileman S.M., Flier J.S. Differential expression of hypothalamic neuropeptides in the early phase of dietinduced obesity in mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000; 279(4):E838-E845.