Влияние неонатального хэндлинга на поведение и стресс-ответ у крыс, селекционируемых по реакции на человека

Известно, что неонатальный хэндлинг может приводить к устойчивым изменениям нейробиологического и поведенческого фенотипов. Под влиянием неонатального хэндлинга у крыс, селекционированных на усиление агрессивно-оборонительной реакции по отношению к человеку («агрессивные», 44-е поколение), происходило значительное ослабление агрессии, сопровождаемое снижением стресс-реактивности. Однако и у интактных агрессивных крыс последних поколений (70-е) отмечали более низкий стрессорный уровень кортикостерона относительно 44-го поколения, который не так существенно отличался от соответствующего уровня гормона у «ручных» крыс, селекционируемых в противоположном направлении – на отсутствие агрессии к человеку. Исследование проводили на серых крысах 75-го поколения отбора на агрессивное поведение и для сравнения – на ручное. Целью данной работы было выяснить, сопровождается ли снижение стресс-реактивности у агрессивных крыс на современном этапе селекции ослаблением эффекта хэндлинга на агрессивность. Под влиянием неонатального хэндлинга у агрессивных животных обнаружено достоверное, но существенно меньшее, чем у крыс 44-го поколения, снижение агрессивности. При этом как у агрессивных, так и ручных крыс стрессорный уровень кортикостерона в крови возвращался к базальному уровню в течение более длительного времени, чем у соответствующих контрольных животных. Неонатальный хэндлинг вызывал понижение количества мРНК рецептора глюкокортикоидов (ГР) в гиппокампе агрессивных крыс, но достоверно не влиял на количество мРНК кортикотропин-рилизинг (КРГ) гормона в гипоталамусе. Однако в контроле отмечали более высокое содержание мРНК КРГ у агрессивных крыс относительно ручных и, наоборот, не обнаружили различий в количестве мРНК ГР между линиями в отличие от более ранних поколений. Показано, что хэндлинг детенышей положительно влиял на материнское поведение у ручных крыс. Таким образом, результаты, полученные в 75-м поколении отбора, свидетельствуют о том, что эффект хэндлинга на агрессивность ослабевает на фоне понижения стресс-реактивности у агрессивных крыс. Вероятно, это связано с изменением количества ГР в гиппокампе и усилением глюкокортикоидной обратной связи на современном этапе отбора. Небольшое увеличение продолжительности стресс-ответа, по-видимому, связано со стрессогенной составляющей неонатального хэндлинга и не связано с изменением материнской заботы.

1. Беляев Д.К., Бородин П.М. Влияние стресса на наследственную изменчивость и его роль в эволюции. Эволюционная генетика. Л.: ЛГУ, 1982:35-59.

2. Гербек Ю.Э., Оськина И.Н., Гулевич Р.Г., Плюснина И.З. Влияние материнской метилобогащенной диеты на экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов в гиппокампе у крыс, селектируемых по поведению. Цитол. генет. 2010;44(2):45-52.

3. Дыгало Н.Н., Шишкина Г.Т., Бородин П.М., Науменко Е.В. Роль нейрохимических систем головного мозга в изменении реактивности гипофизарно-надпочечникового комплекса серой крысы при селекции на поведение. Журн. эвол. биохим. и физиол. 1985;21(4):342-347.

4. Оськина И.Н., Гербек Ю.Э., Шихевич С.Г., Плюснина И.З., Гулевич Р.Г. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе при отборе животных на доместикационное поведение. Информационный вестник ВОГиС. 2008;12(1/2):39-48.

5. Оськина И.Н., Плюснина И.З. Гипофизарно-надпочечниковая система диких серых крыс при отборе на доместикационное поведение и неонатальном хэндлинге. Материалы науч. конф. «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии». Новосибирск, 1997:114-115.

6. Плюснина И.З., Таранцев И.Г., Булушев Е.Д., Коношенко М.Ю., Кожемякина Р.В., Гербек Ю.Э., Оськина И.Н. Анализ материнского поведения ручных и агрессивных серых крыс. ЖВНД. 2013;63(3):375-383.

7. Прасолова Л.А., Гербек Ю.Э., Гулевич Р.Г., Шихевич С.Г., Коношенко М.Ю., Кожемякина Р.В., Оськина И.Н., Плюснина И.З. Эффекты длительного отбора по поведению на стресс-ответ и активность половой системы самцов серых крыс (Rattus norvegicus). Генетика. 2014;50(8):959-966.

8. Тинников А.А., Бажан Н.М. Определение глюкокортикоидов в плазме крови и инкубатах надпочечников методом конкурентного связывания гормонов белками без предварительной экстракции. Лаб. дело. 1984;12:709-713.

9. Bagot R.C., Meaney M.J. Epigenetics and the biological basis of gene × environment interactions. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2010;49(8):752-771. DOI 10.1016/j.jaac.2010.06.001

10. Bale T.L. Epigenetic and transgenerational reprogramming of brain development. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16:332-344. DOI 10.1038/nrn3818

11. Blank T., Spiess J. Corticotropin-releasing factor (CRF) and CRF-related peptides – a linkage between stress and anxiety. Stress- From Molecules to Behavior: A Comprehensive Analysis of the Neurobiology of Stress Responses. 2009. Weinheim: Wiley-VCH, 2010: 151-165.

12. Francis D.D., Diorio J., Plotsky P.M., Meaney M.J. Environmental enrichment reverses the effects of maternal separation on stress reactivity. J. Neurosci. 2002;22(18):7840-7843.

13. Gariépy J.-L., Rodriguiz R.M., Jones B.C. Handling, genetic and housing effects on the mouse stress system, dopamine function, and behavior. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002;73(1):7-17. DOI 10.1016/S0091-3057(02)00789-X

14. Herbeck Y.E., Os’kina I.N., Gulevich R.G., Plyusnina I.Z. Effects of maternal methyl-supplement diet on hippocampal glucocorticoid receptor mRNA expression in rats selected for behavior. Cytol. Genet. 2010;44(2):108-113. DOI 10.3103/S0095452710020064

15. Gonzalez-Liencres C., Shamay-Tsoory S.G., Brüne M. Towards a neuroscience of empathy: ontogeny, phylogeny, brain mechanisms, context and psychopathology. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013;37(8):1537-1548. DOI 10.1016/j.neubiorev.2013.05.001

16. Konoshenko M.Y., Plyusnina I.Z. Behavioral effects of bidirectional selection for behavior towards human in virgin and lactate Norway rats. Behav. Processes. 2012;90(2):180-188. DOI 10.1016/j.beproc.2012.01.007

17. Kosten T.A., Lee H.J., Kim J.J. Early life stress impairs fear conditioning in adult male and female rats. Brain Res. 2006;1087:142-150. DOI 10.1016/j.brainres.2006.03.009

18. Levine S. Maternal and environmental influences on the adrenocortical response to stress in weanling rats. Science. 1967;156:258-260.

19. Liu D., Diorio J., Tannenbaum B., Caldji C., Francis D., Freedman A., Sharma S., Pearson D., Plotsky P.M., Meaney M.J. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitaryadrenal responses to stress. Science. 1997;277(5332):1659-1662.

20. Macri S., Mason G.J., Wu H. Dissociation in the effects of neonatal maternal separations on maternal care and the offspring’s HPA and fear responses in rats. Eur. J. Neurosci. 2004;20(4):1017-24. DOI 10.1111/j.1460-9568.2004.03541.x

21. Marini F., Pozzato C., Andreetta V., Jansson B., Arban R., Domenici E., Carboni L. Single exposure to social defeat increases corticotropinreleasing factor and glucocorticoid receptor mRNA expression in rat hippocampus. Brain Res. 2006;1067:25-35. DOI 10.1016/j. brainres.2005.10.002

22. McEwen B.S. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology. 2000;22(2):108-124.

23. Murphy B.E. Some studies of the protein binding of steroids and their application to the routine micro and ultramicro measurement of various steroids in body fluids by competitive protein-binding radioassay. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1967;27:973-990.

24. Peinnequin A., Mouret C., Birot O., Alonso A., Mathieu J., Clarençon D., Agay D., Chancerelle Y., Multon E. Rat pro-inflammatory cytokine and cytokine related mRNA quantification by real-time polymerase chain reaction using SYBR green. BMC Immunology. 2004;5:3. DOI 10.1186/1471-2172-5-3

25. Plyusnina I., Oskina I. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. Physiol. Behav. 1997;61(3):381-385.

26. Plyusnina I.Z., Oskina I.N., Tibeikina M.A., Popova N.K. Cross-fostering effects on weight, exploratory activity, acoustic startle reflex and corticosterone stress response in Norway gray rats selected for elimination and for enhancement of aggressiveness towards human. Behav. Genet. 2009;39(2):202-212. DOI 10.1007/s10519-008-9248-6

27. Plyusnina I.Z., Tarantsev I.G., Bulushev E.D., Konoshenko M.Y., Kozhemyakina R.V., Gerbek Y.E., Os’kina I.N. Analysis of maternal behavior in tame and aggressive gray rats. Neurosci. Behav. Physiol. 2014;44(8):856-862. DOI 10.1007/s11055-014-9993-3

28. Steimer T., Escorihuela R.M., Fernández-teruel A., Driscoll A.P. Longterm behavioural and neuroendocrine changes in Roman high-(RHA/Verh) and low-(RLA-Verh) avoidance rats following neonatal handling. Int. J. Dev. Neurosci. 1998;16(3-4):165-174. DOI 10.1016/S0736-5748(98)00032-X

29. Tang A.C., Akers K.G., Reeb B.C., Romeo R.D., McEwen B.S. Programming social, cognitive, and neuroendocrine development by early exposure to novelty. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006;103: 15716-15721.

30. Tang A.C., Reeb-Sutherland B.C., Romeo R.D., McEwen B.S. On the causes of early life experience effects: evaluating the role of mom. Front. Neuroendocrinol. 2014;35(2):245-51. DOI 10.1016/j.yfrne. 2013.11.002

31. Todeschin A.S., Winkelmann-Duarte E.C., Jacob M.H., Aranda B.C., Jacobs S., Fernandes M.C., Ribeiro M.F., Sanvitto G.L., Lucion A.B. Effects of neonatal handling on social memory, social interaction, and number of oxytocin and vasopressin neurons in rats. Horm. Behav. 2009;56(1):93-100. DOI 10.1016/j.yhbeh.2009.03.006

32. Veenema A.H. Toward understanding how early-life social experiences alter oxytocin- and vasopressin-regulated social behaviors. Horm. Behav. 2012;61(3):304-312. DOI 10.1016/j.yhbeh.2011.12.002

33. Veenema A.H., Torner L., Blume A., Beiderbeck D.I., Neumann I.D. Low inborn anxiety correlates with high intermale aggression: link to ACTH response and neuronal activation of the hypothalamic paraventricular nucleus. Horm. Behav. 2007;51(1):11-19. DOI 10.1016/ j.yhbeh.2006.07.004

34. Weaver I.C., Cervoni N., Champagne F.A., D’Alessio A.C., Sharma S., Seckl J.R., Dymov S., Szyf M., Meaney M.J. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat. Neurosci. 2004;7(8):847-854. DOI 10.1038/nn1276

35. Zhang T.Y., Labonté B., Wen X.L., Turecki G., Meaney M.J. Epigenetic mechanisms for the early environmental regulation of hippocampal glucocorticoid receptor gene expression in rodents and humans. Neuropsychopharmacology. 2013;38:111-123. DOI 10.1038/npp.2012.149