Функциональное состояние нигростриатной системы крыс линии Крушинского – Молодкиной в ходе аудиогенных судорог

Нейрохимические механизмы запуска и реализации судорожного припадка при эпилепсии в настоящее время остаются мало изученными и практически нет работ, оценивающих состояние нейромедиаторных систем на ранних этапах судорожных припадков на генетических моделях животных с повышенной судорожной готовностью. Было проведено исследование роли ERK1/2 киназ (extracellular signal-regulated kinase) в регуляции активности глутамат-, ГАМК- и дофаминергических нейронов нигростриатной системы крыс линии Крушинского – Молодкиной на клонико-тонической стадии и на стадии атаксии аудиогенного судорожного припадка. Показано, что при предъявлении крысам линии Крушинского – Молодкиной специфического звукового раздражителя происходит увеличение активности ERK1/2 киназ в стриатуме и в черной субстанции по сравнению с интактными крысами Крушинского – Молодкиной, что сопровождается усилением активности Synapsin 1. В результате активации экзоцитоза усиливается выброс глутамата в стриатуме, что приводит к инициации судорог. Однако на стадии клонико-тонических стадий в стриатуме мы выявили ряд изменений, приводящих к остановке судорожного припадка. Повышение фосфорилирования тирозингидроксилазы в компактной части черной субстанции за счет усиления активности ERK1/2 киназ приводит к интенсивному выбросу дофамина в стриатуме. При этом происходит увеличение содержания D2- и снижение D1-рецепторов, что указывает на ослабление D1 (проэпилептического) и активации D2 (антиэпилептического) зависимых путей регуляции ГАМК-ергических нейронов черной субстанции. Мы показали увеличение содержания ферментов синтеза ГАМК в ретикулярной части черной субстанции, что, возможно, приводит к ингибированию глутаматергических нейронов таламуса и является одним из механизмов торможения судорожной активности на стадии атаксии.

1. Крушинский Л.В. Формирование поведения животных в норме и патологии. М.: Изд-во МГУ, 1960.

2. Семиохина А.Ф., Федотова И.Б., Полетаева И.И. Крысы линии Крушинского – Молодкиной: исследования аудиогенной эпилепсии, сосудистой патологии и поведения. Журн. высш. нервн. деят-сти им. И.П. Павлова. 2006;56(3):298-316.

3. Asada H., Kawamura Y., Maruyama K., Kume H., Ding R.-G., Kanbara N., Kuzume H., Sanbo M., Yagi T., Obata K. Cleft palate and decreased brain γ-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. Proc. Natl Acad. Sci. 1997; 94(12):6496-6499.

4. Benagiano V., Lorusso L., Flace P., Girolamo F., Rizzi A., Bosco L., Cagiano R., Nico B., Ribatti D., Ambrosi G. VAMP-2, SNAP-25A/B and syntaxin-1 in glutamatergic and GABAergic synapses of the rat cerebellar cortex. BMC Neurosci. 2011;12(1):118.

5. Bernath S., Zigmond M.J. Dopamine may influence striatal GABA release via three separate mechanisms. Brain Res. 1989;476(2): 373-376.

6. Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., Girault J.-A. Opposing patterns of signaling activation in dopamine D1 and D2 receptor-expressing striatal neurons in response to cocaine and haloperidol. J. Neurosci. 2008;28(22): 5671-5685.

7. Björklund A., Dunnett S.B. Dopamine neuron systems in the brain: an update. Trends Neurosci. 2007;30(5)194-202.

8. Bradford H.F., Peterson D. Current views of the pathobiochemistry of epilepsy. Mol. Aspects Med. 1987;9(2):119-172.

9. Chen J., Rusnak M., Luedtke R.R., Sidhu A. D1 dopamine receptor mediates dopamine-induced cytotoxicity via the ERK signal cascade. J. Biol. Chem. 2004;279(38):39317-39330.

10. Corradini I., Donzelli A., Antonucci F., Welzl H., Loos M., Martucci R., De Astis S., Pattini L., Inverardi F., Wolfer D., Caleo M., Bozzi Y., Verderio C., Frassoni C., Braida D., Clerici M., Lipp H.P., Sala M., Matteoli M. Epileptiform activity and cognitive deficits in SNAP- 25(+/–) mice are normalized by antiepileptic drugs. Cereb. Cortex. 2014;24(2):364-376.

11. DeCastro M., Nankova B.B., Shah P., Patel P., Mally P.V., Mishra R., La Gamma E.F. Short chain fatty acids regulate tyrosine hydroxylase gene expression through a cAMP-dependent signaling pathway. Mol. Brain Res. 2005;142(1):28-38.

12. Deransart C., Depaulis A. The control of seizures by the basal ganglia? A review of experimental data. Epileptic Disord. 2002;4(3):61-72.

13. Dorofeeva N.A., Glazova M.V., Khudik K.A., Nikitina L.S., Kirillova D., Chernigovskaya E.V. [Comparative Study of Nigrostriatal Systems in Wistar Rats and Rats Prone to Seizures]. Zh. Evol. Biokhim. Fiziol. 2015;51(3):204-213.

14. Doyle S., Pyndiah S., De Gois S., Erickson J.D. Excitation-transcription coupling via calcium/calmodulin-dependent protein kinase/ERK1/2 signaling mediates the coordinate induction of VGLUT2 and Narp triggered by a prolonged increase in glutamatergic synaptic activity. J. Biol. Chem. 2010;285(19):14366-14376.

15. Durieux P.F., Schiffmann S.N., de Kerchove d’Exaerde A. Differential regulation of motor control and response to dopaminergic drugs by D1R and D2R neurons in distinct dorsal striatum subregions. EMBO J. 2012;31(3):640-653.

16. Etholm L., Heggelund P. Seizure elements and seizure element transitions during tonic–clonic seizure activity in the synapsin I/II double knockout mouse: a neuroethological description. Epilepsy Behav. 2009;14(4):582-590.

17. Fassio A., Raimondi A., Lignani G., Benfenati F., Baldelli P. Synapsins: from synapse to network hyperexcitability and epilepsy. Seminars in cell developmental biology. Elsevier. 2011;22:408-415.

18. Floran B., Aceves J., Sierra A., Martinez-Fong D. Activation of D1 dopamine receptors stimulates the release of GABA in the basal ganglia of the rat. Neurosci. Lett. 1990;116(1):136-140.

19. Garcia C., Blair H., Seager M., Coulthard A., Tennant S., Buddles M., Curtis A., Goodship J. Identification of a mutation in synapsin I, a synaptic vesicle protein, in a family with epilepsy. J. Med. Genet. 2004;41(3):183-186.

20. Gerfen C.R., Engber T.M., Mahan L.C., Susel Z., Chase T.N., Monsma F., Sibley D.R. D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons. Science. 1990; 250(4986):1429-1432.

21. Gerfen C.R., Miyachi S., Paletzki R., Brown P. D1 dopamine receptor supersensitivity in the dopamine-depleted striatum results from a switch in the regulation of ERK1/2/MAP kinase. J. Neurosci. 2002; 22(12):5042-5054.

22. Girault J.A., Barbeito L., Spampinato U., Gozlan H., Glowinski J., Besson M.J. In vivo release of endogenous amino acids from the rat striatum: further evidence for a role of glutamate and aspartate in corticostriatal neurotransmission. J. Neurochem. 1986;47(1):98-106.

23. Glazova M.V., Nikitina L.S., Hudik K.A., Kirillova O.D., Dorofeeva N.A., Korotkov A.A., Chernigovskaya E.V. Inhibition of ERK1/2 signaling prevents epileptiform behavior in rats prone to audiogenic seizures. J. Neurochem. 2015;132(2):218-229.

24. Graybiel A.M. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends Neurosci. 1990;3(7):244-254.

25. Greengard P. The neurobiology of slow synaptic transmission. Science. 2001;294(5544):1024-1030.

26. Guerrero C., Pesce L., Lecuona E., Ridge K.M., Sznajder J.I. Dopamine activates ERKs in alveolar epithelial cells via Ras-PKC-dependent and Grb2/Sos-independent mechanisms. Am. J. Physiol.-Lung Cell Mol. Physiol. 2002;282(5):L1099-L1107.

27. Gurney K., Prescott T.J., Wickens J.R., Redgrave P. Computational models of the basal ganglia: from robots to membranes. Trends Neurosci. 2004;27(8):453-459.

28. Hauser W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. Epilepsia. 1994;35(s2):S1-S6.

29. Haycock J.W., Ahn N.G., Cobb M.H., Krebs E.G. ERK1 and ERK2, two microtubule-associated protein 2 kinases, mediate the phosphorylation of tyrosine hydroxylase at serine-31 in situ. Proc. Natl Acad. Sci. 1992;89(6):2365-2369.

30. Kataoka M., Yamamori S., Suzuki E., Watanabe S., Sato T., Miyaoka H., Azuma S., Ikegami S., Kuwahara R., Suzuki-Migishima R., Nakahara Y., Nihonmatsu I., Inokuchi K., Katoh-Fukui Y., Yokoyama M.,Takahashi M. A single amino acid mutation in SNAP-25 induces anxiety-related behavior in mouse. PLoS One. 2011;6(9): e25158.

31. Ketzef M., Kahn J., Weissberg I., Becker A., Friedman A., Gitler D. Compensatory network alterations upon onset of epilepsy in synapsin triple knock-out mice. Neuroscience. 2011;189:108-122.

32. Kotecha S.A., Oak J.N., Jackson M.F., Perez Y., Orser B.A., Van Tol H.H., MacDonald J.F. A D2 class dopamine receptor transactivates a receptor tyrosine kinase to inhibit NMDA receptor transmission. Neuron. 2002;35(6):1111-1122.

33. Le Moine C., Bloch B. D1 and D2 dopamine receptor gene expression in the rat striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D1 and D2 mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum. J. Comp. Neurol. 1995;355(3): 418-426.

34. Lee F.J., Xue S., Pei L., Vukusic B., Chéry N., Wang Y., Wang Y.T., Niznik H.B., Yu X.M., Liu F. Dual regulation of NMDA receptor functions by direct protein-protein interactions with the dopamine D1 receptor. Cell. 2002;111(2):219-230.

35. Lindgren H.S., Ohlin K.E., Cenci M.A. Differential involvement of D1 and D2 dopamine receptors in L-DOPA-induced angiogenic activity in a rat model of Parkinson’s disease. Neuropsychopharmacology. 2009;34(12):2477-2488.

36. Longuet C., Broca C., Costes S., Hani E.H., Bataille D., Dalle S.P. Extracellularly regulated kinases 1/2 (p44/42 mitogen-activated protein kinases) phosphorylate synapsin I and regulate insulin secretion in the MIN6 β-cell line and islets of Langerhans. Endocrinology. 2005; 146(2):643-654.

37. Lynd-Balta E., Haber S. The organization of midbrain projections to the striatum in the primate: sensorimotor-related striatum versus ventral striatum. Neuroscience. 1994;59(3):625-640.

38. Matveeva E.A., Price D.A., Whiteheart S.W., Vanaman T.C., Gerhardt G.A., Slevin J.T. Reduction of vesicle-associated membrane protein 2 expression leads to a kindling-resistant phenotype in a murine model of epilepsy. Neuroscience. 2012;202:77-86.

39. Murray B., Alessandrini A., Cole A.J., Yee A.G., Furshpan E.J. Inhibition of the p44/42 MAP kinase pathway protects hippocampal neurons in a cell-culture model of seizure activity. Proc. Natl Acad. Sci. 1998;95(20):11975-11980.

40. Nateri A.S., Raivich G., Gebhardt C., Da Costa C., Naumann H., Vreugdenhil M., Makwana M., Brandner S., Adams R.H., Jefferys J.G. ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity. EMBO J. 2007;26(23):4891-4901.

41. O’Sullivan G.J., Dunleavy M., Hakansson K., Clementi M., Kinsella A., Croke D.T., Drago J., Fienberg A.A., Greengard P., Sibley D.R. Dopamine D1 vs D5 receptor-dependent induction of seizures in relation to DARPP-32, ERK1/2 and GluR1-AMPA signaling. Neuropharmacology. 2008;54(7):1051-1061.

42. Osterweil E.K., Krueger D.D., Reinhold K., Bear M.F. Hypersensitivity to mGluR5 and ERK1/2 leads to excessive protein synthesis in the hippocampus of a mouse model of fragile X syndrome. J. Neurosci. 2010;30(46):15616-15627.

43. Schallier A., Massie A., Loyens E., Moechars D., Drinkenburg W., Michotte Y., Smolders I. vGLUT2 heterozygous mice show more susceptibility to clonic seizures induced by pentylenetetrazol. Neurochem. Int. 2009;55(1):41-44.

44. Scharfman H.E. The neurobiology of epilepsy. Curr. Neurol. Neurosci. 2007;7(4):348-354.

45. Sebolt-Leopold J.S., Herrera R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer. Nat. Rev. Cancer. 2004;4(12): 937-947.

46. Sgambato V., Pagès C., Rogard M., Besson M.-J., Caboche J. Extracellular signal-regulated kinase (ERK) controls immediate early gene induction on corticostriatal stimulation. J. Neurosci. 1998;18(21): 8814-8825.

47. Shah P., Nankova B.B., Parab S., La Gamma E.F. Short chain fatty acids induce TH gene expression via ERK-dependent phosphorylation of CREB protein. Brain Res. 2006;1107(1):13-23.

48. Valjent E., Corvol J.-C., Pagès C., Besson M.-J., Maldonado R., Caboche J. Involvement of the extracellular signal-regulated kinase cascade for cocaine-rewarding properties. J Neurosci. 2000;20(23): 8701-8709.

49. Vara H., Onofri F., Benfenati F., Sassoè-Pognetto M., Giustetto M. ERK activation in axonal varicosities modulates presynaptic plasticity in the CA3 region of the hippocampus through synapsin I. Proc. Natl Acad. Sci. 2009;106(24):9872-9877.

50. Yamagata Y., Obata K., Greengard P., Czernik A. Increase in synapsin I phosphorylation implicates a presynaptic component in septal kindling. Neuroscience. 1995;64(1):1-4.