Ингибирование мутагенной активации орто-aминоазотолуола повышает его канцерогенность для печени мышей

В злокачественных опухолях человека и животных часто обнаруживаются мутантные варианты генов, контролирующих размножение и рост клеток. В то же время многие канцерогены про-являют положительную активность в различных тестах на мутагенность. Это свидетельствует в пользу представлений о генотоксическом механизме канцерогенеза. Считается, что если химически активные канцерогены вызывают мутации при непосредственном взаимодействии с ДНК, то химически неактивные активируются до мутагенных продуктов в процессе метаболических превращений в организме. Было установлено, что аминоазокрасители активируются путем N-гидроксилирования и последующей конъюгации с остатком серной кислоты, катализируемой печеночной сульфотрансферазой, ферментом второй фазы мета-болизма ксенобиотиков. Ранее мы показали, что именно активированные метаболиты орто-аминоазотолуола ответственны за ингибирование глюкокортикоидной индукции тирозинаминотрансферазы у чувствительных к его гепатоканцерогенному действию мышей. Подавление с помощью ингибитора сульфотрансферазы пентахлорфенола сульфатирования 4-аминоазобензола, другого канцерогенного для мышей азокрасителя, приводило, по литературным данным, к снижению его как мутагенной, так и канцерогенной активности. Мы подтвердили это наблюдение. Однако при использовании с орто-аминоазотолуолом пентахлорфенол так же, как в случае с 4-аминоазобензолом, подавлял его мутагенное действие, но значительно усиливал канцерогенное. Следовательно, канцерогенное действие на печень оказывает неме-таболизированный орто-аминоазотолуол или его несульфатированные немутагенные метаболиты. О негенотоксическом механизме действия канцерогенов говорят и наши результаты параллельных опытов с орто-аминоазотолуолом и 3,4-бензпиреном, которые, одинаково активируясь ферментами печени мышей в мутагенном отношении, вызывают опухоли в разных тканях: первый – гепатоцеллюлярные в печени, а второй – лимфоидные в селезенке. Таким образом, принятые представления о генотоксическом механизме действия канцерогенов требуют пересмотра.

1. Abilev S.K., Glazer V.M., Aslanyan M.M. Osnovy mutageneza i genotoksikologii [Fundamentals of Mutagenesis and Genotoxicology]. Moscow; Saint-Petersburg, 2012. (in Russian)

2. Ames D.N., Durston W.E., Yamasaki E., Lee F.D. Carcinogens are mutagens: a simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection. Proc. Natl Acad. Sci. USA.1973;70: 2281-2285.

3. Delclos K.B., Miller E.C., Miller J.A., Liem A. Sulfuric acid esters as major ultimate electrophilic metabolites of 4-aminoazobenzene and its N-methyl derivatives in infant male C57BL/6J × C3H/HeJ F1 (B6C3F1) mice. Carcinogenesis.1986;7:277-287.

4. Delclos K.B., Tarpley W.G., Miller E.C., Miller J.A. 4-aminoazobenzene and N,N-dimethyl-4- aminoazobenzene as equipotent hepatic carcinogens in mail C57BL/6 × C3H/He F1 mice and characterization of N-(deoxyguanosin-8-yl)-4-aminoazobenzene as the major persistent hepatic DNA-binding dye in these mice. Cancer Res. 1984;44:2540-2550.

5. De Vries A., Dolle M.E.T., Broekhof J.L.M., Muller J.J.A., Kroese E.D., van Kreijl C.F., Capel P.J.A., Vijg J., van Steeg H. Induction of DNA adducts and mutations in spleen, liver and lung of XPA-deficient/lacZ transgenic mice after oral treatment with benzo[α]pyrene: correlation with tumor development. Carcinogenesis. 1997;18:2327-2332.

6. Fennel T.R., Wiseman R.W., Miller J.A., Miller E.C. Major role of hepatic sulfotransferase activity in the metabolic activation, DNA adduct formation, and carcinogenicity of 1’- hydroxy-2’,3’-dehydroestragole in infant male C57BL/6J × C3H/HeJ F1 mice. Cancer Res. 1985;45:5310-5320.

7. Frolova T.S., Sinitsyna O.I., Kaledin V.I. The mutagenic activities of four aminoazo compounds with different carcinogenicities for rat liver in the Ames test. Biophysics. 2015;60:818-822.

8. Georgiev G.P. How a normal cell is transformed into a cancer one. Sorosovskiy obrazovatelnyy zhurnal = Soros Educational Journal. 1999;4:17-22. (in Russian)

9. Jones P.A., Baylin S.B. The epigenomics of cancer. Cell. 2007;128: 683-692.

10. Kaledin V.I., Galyamova M.R., Serova I.A., Ilnitskaya S.I., Nikitenko E.V., Schkurupii V.A. On sensitivity of adult males of C57BL/6 and C3H strains of mice to hepatic tumor induction by orthoaminoazotoluene. Byulleten SO RAMN = Bulletin of SB RAMS. 2002b;4(106):100-103. (in Russian)

11. Kaledin V.I., Gulyaeva L.F., Ilnitskaya S.I., Popova N.A., Bulycheva T.E. Glucocorticoid induction of tyrosine aminotransferase in the liver is impaired by activated metabolites of carcinogens. Doklady Akademii nauk SSSR = Reports of the Academy of Sciences of USSR. 1997;357:126-129. (in Russian)

12. Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I. Metabolism inhibition enhances the carcinogenic action of o- aminoazotoluene in the mouse liver, whereas activation inhibits it. Voprosy onkologii = Problems in Oncology. 2011;57:216-220. (in Russian)

13. Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I., Baginskaya N.V., Kholodar A.V., Obut T.A. Effect of phenobarbital and tyroxine on carcinogenesis induced in mice by nitrosoethylurea and diethylnitrosamine. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova = I.M. Sechenov Physiological Journal. 2005;91:1481-1491. (in Russian)

14. Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I., Ovchinnikova L.P., Popova N.A., Bogdanova L.A., Morozkova T.S. Mutagenic activation and carcinogenicity of aminoazo dyes ortho-aminoazotoluene and 3’- methyl- 4-dimethylaminoazobenzene in experiments on suckling mice. Biophysics. 2014a;59:431-435.

15. Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I., Popova N.A., Baginskaya N.V., Bogdanova L.A., Perepechaeva M.L., Grishanova A.Yu. Inhibitory effect of ortho-aminoazotoluene on diethylnitrosamine- induced hepatocarcinogenesis in suckling mice. Phenomenon and possible mechanism. Biophysics. 2014b;59:635-641.

16. Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I., Popova N.A., Koval O.A., Pyshnaya B.A., Gulyaeva L.F. Induction of tyrosine aminotransferase in mice is inhibited by the activated metabolites of ortho- aminoazotoluene. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2015;19(1):136-143. (in Russian)

17. Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I., Vasyunina E.A., Popova N.A., Bogdanova L.A., Perepechaeva M.L., Grishanova A.Yu. The effect of changes in Cyp2e1 activity in the liver on toxicity and carcinogenicity of diethylnitrosamine in mice. Biophysics. 2015;60:970-976.

18. Kaledin V.I., Serova I.A., Semenova L.A. Different predisposition to development of spontaneous and induced tumors of the liver in mice of different strains and their hybrids. Eksperimentalnaya onkologiya = Experimental Oncology. 1990;12:28-30. (in Russian)

19. Kaledin V.I., Vasyunina E.A., Ovchinnikova L.P., Ronichevskaya G.M., Zvereva L.N., Ilnitskaya S.I. Search for correlation between the oncogenic and mutagenic effects of chemical carcinogens and gammairradiation in mice. Vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeders. 2002a;21-22:11-19. (in Russian)

20. Kaledin V.I., Zakharova N.P. Vliyanie gepatokantserogennykh soedineniy na gormonalnuyu induktsiyu tirozinaminotransferazy v pecheni chuvstvitelnykh i rezistentnykh zhivotnykh [The influence of hepatocarcinogenic compounds on hormonal induction of tyrosine aminotransferase in the liver of sensitive and resistant animals]. Issledovaniya po induktsii i metastazirovaniyu zlokachestvennykh opukholey u eksperimentalnykh zhivotnykh [Studies on Tumor Induction and Metastasis in Experimental Animals]. Novosibirsk: ICG CO AN SSSR Publ., 1984;146-185. (in Russian)

21. Miller J.A. Carcinogenesis by chemicals: an overview. Cancer Res. 1970;30:658-664.

22. Miller J.A., Miller E.C. Kantserogennye aminoazosoedineniya [The carcinogenic aminoazodyes]. Uspekhi v izuchenii raka [Advances in Cancer Research]. Moscow, Inostrannaya literatura Publ., 1955;1: 7-71. (in Russian)

23. Miller E.C., Miller J.A. Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular macromolecules. Cancer. 1981;47:2327-2345.

24. Miller E.C., Swanson A.B., Phillips D.H., Fletcher T.L., Liem A., Miller J.A. Structure-activity studies of the carcinogenicities in the mouse and rat of some naturally occurring and synthetic alkenylbenzene derivatives related to safrole and estragole. Cancer Res. 1983;43:1124-1134.

25. Miller J.A., Miller E.C. The metabolic activation of carcinogenic aromatic amines and amides. Progr. Exptl. Tumor Res. 1969;11:273-301.

26. Nguen-Ba G., Vasseur P. Epigenetic events during the process of cell transformation induced by carcinogens (review). Oncol. Rep. 1999; 6(4):925-932.

27. Ovchinnikova L.P., Bogdanova L.A., Kaledin V.I. Mutagenic activation diminishes the carcinogenicity of ortho-aminoazotoluene in the mouse liver. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012;154:623-628. (in Russian)

28. Turusov V.C., Belitskii G.A., Pylev L.N., Koblyakov V.A. Mekhanizmy deystviya i klassifikatsiya khimicheskikh kantserogenov [The action pathways and classification of chemical carcinogens]. Kantserogenez. Red. D.G. Zaridze [Carcinogenesis. Ed. by D.G. Zaridze]. Moscow, Meditsina Publ., 2004;204-225. (in Russian)

29. Weisburger J.H., Yamamoto R.S., Williams G.M., Grantham P.H., Matsushima T, Weisburger E.K. On the sulfate ester of N-hydroxy- 2-fluorenylacetamide as a key ultimate hepatocarcinogen in the rat. Cancer Res. 1972;32:491-500.

30. Williams G.M., Klaiber M., Parker S.E., Farder E. Nature of early appearing, carcinogen- induced liver lesions resistant to iron fccumulation. J. Nat. Cancer Inst. 1976;57:157-165.

31. Zborovskaya I.B. Molekulyarno-biologicheskie issledovaniya onkogenov i genov-supressorov opukholevogo rosta v klinicheskoy praktike [Molecular study of oncogenes and genes suppressing tumor growth in clinical practice]. Kantserogenez. Red. D.G. Zaridze [Carcinogenesis. Ed. by D.G. Zaridze]. Moscow, Meditsina Publ., 2004. (in Russian)

32. Zeiger E. Mutagens that are not carcinogens: faulty theory or faulty tests? Mutat. Res. 2001;492:29-38.