Молекулярно-генетические механизмы взаимодействия процессов ответа клетки на механический стресс и нейронального апоптоза при первичной открытоугольной глаукоме

Глаукома – хроническое, прогрессирующее заболевание, которым страдают более 60 млн человек в мире. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) занимает одно из первых мест по распространенности среди различных форм глаукомы. Например, в 2011 г. эта форма заболевания наблюдалась более чем у 2.7 млн человек в США. В настоящее время ПОУГ является основной причиной необратимой потери зрения. У больных с открытоугольной глаукомой риск слепоты достигает 27 %, даже несмотря на проводимое лечение. Известно, что гибель клеток зрительного нерва может быть спровоцирована механическим стрессом, вызванным повышенным внутриглазным давлением, наблюдающимся при ПОУГ, индуцирующим нейрональный апоптоз. В настоящее время существует огромное количество научных публикаций, описывающих белки и гены, которые участвуют в патогенезе ПОУГ, в том числе в нейрональном апоптозе и клеточном ответе на механический стресс. Тем не менее молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе патофизиологии ПОУГ, до сих пор плохо изучены. Реконструкция ассоциативных генных сетей, описывающих функциональные взаимодействия между этими генами/ белками, включая биохимические реакции, регуляторные взаимодействия, события транспорта и т. д., требует использования методов автоматизированного извлечения знаний из текстов научных публикаций. В работе проанализированы ассоциативные сети, описывающие молекулярно-генетические взаимодействия между белками и генами, вовлеченными в ответ клетки на механический стресс (ОКМС), нейрональный апоптоз и патогенез ПОУГ. Показано, что гены, ассоциированные с ПОУГ, статистически значимо чаще, чем ожидалось по случайным причинам, представлены среди генов, участвующих во взаимодействии между ОКМС и нейрональным апоптозом, что может быть важным фактором, влияющим на гибель ганглиозных ретинальных клеток при ПОУГ.

1. Abu-Amero K.K., Kondkar A.A., Mousa A., Azad T.A., Sultan T., Osman E.A., Al-Obeidan S.A. Analysis of toll-like receptor rs4986790

2. polymorphism in Saudi patients with primary open angle glaucoma. Ophthalmic Genetics. 2016;1-5. DOI 10.3109/13816810.2016.1151900.

3. Almasieh M., Wilson A.M., Morquette B., Vargas J.L., Di Polo A. The molecular basis of retinal ganglion cell death in glaucoma. Progress in Retinal Eye Research. 2012;31(2):152- 181. DOI 10.1016/j.preteyeres.2011.11.002.

4. Au C.W., Siu M.K., Liao X., Wong E.S., Ngan H.Y., Tam K.F., Chan D.C., Chan Q.K., Cheung A.N. Tyrosine kinase B receptor and BDNF expression in ovarian cancers – effect on cell migration, angiogenesis and clinical outcome. Cancer Letters. 2009;281(2):151-161. DOI 10.1016/j.canlet.2009.02.025.

5. Badorff C., Ruetten H., Mueller S., Stahmer M., Gehring D., Jung F., Ihling C., Zeiher A.M., Dimmeler S. Fas receptor signaling inhibits glycogen synthase kinase 3β and induces cardiac hypertrophy following pressure overload. J. Clin. Investigation. 2002;109(3):373-381. DOI 10.1172/JCI13779.

6. Baroni A., Perfetto B., Ruocco E., Rossano F. Lipoteichoic acid and protein-A from Staphylococcus aureus stimulate release of hepatocyte growth factor (HGF) by human dermal fibroblasts. Archives Dermatol. Research. 1998;290(4):211-214.

7. Borg L.A., Cagliero E.N., Sandler S.T., Welsh N., Eizirik D.L. Interleukin-1 beta increases the activity of superoxide dismutase in rat pancreatic islets. Endocrinology. 1992;130(5):2851-2857. DOI 10.1210/endo.130.5.1533363.

8. Calandrella N., Scarsella G., Pescosolido N., Risuleo G. Degenerative and apoptotic events at retinal and optic nerve level after experimental induction of ocular hypertension. Mol. Cell. Biochemistry. 2007; 301(1-2):155-163. DOI 10.1007/s11010-006-9407-0.

9. Chu S.H., Feng D.F., Ma Y.B., Zhu Z.A., Zhang H., Qiu J.H. Stabilization of hepatocyte growth factor mRNA by hypoxia-inducible factor 1. Mol. Biol. Reports. 2009;36(7):1967-1975. DOI 10.1007/s11033-008-9406-1.

10. Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Kolchanov N.A., Ivanisenko V.A. ANDVisio: a new tool for graphic visualization and analysis of literature mined associative gene networks in the ANDSystem. In Silico Biology. 2012;11(3, 4):149-161. DOI 10.3233/ISB-2012-0449.

11. Dorn G.W., Kirshenbaum L.A. Cardiac reanimation: targeting cardiomyocyte death by BNIP3 and NIX/BNIP3L. Oncogene. 2008;27: 158-167. DOI 10.1038/onc.2009.53.

12. Egea J., Klein R. Bidirectional Eph–ephrin signaling during axon guidance. Trends in Cell Biology. 2007;17(5):230-238. DOI 10.1016/j.tcb.2007.03.004.

13. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic Pathology. 2007;35(4):495-516. DOI 10.1080/01926230701320337.

14. Fu-lan W.E., Jie G.E., Chun-ling W.A., Hui W.A., Ben-jun Z.H., Fan Z.H. Expression of HIF-1α and VEGF in human dental pulp cells under mechanical stretch. Shanghai J. Stomatology. 2012;21(5).

15. Gawri R., Rosenzweig D.H., Krock E., Ouellet J.A., Stone L.S., Quinn T.M., Haglund L. High mechanical strain of primary intervertebral disc cells promotes secretion of inflammatory factors associated with disc degeneration and pain. Arthritis Research Therapy. 2014;16(1):1. DOI 10.1186/ar4449.

16. Genander M., Frisén J. Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer. Current Opinion Cell Biology. 2010;22(5):611-616. DOI 10.1016/j.ceb.2010.08.005.

17. Glossop J.R., Cartmell S.H. Effect of fluid flow-induced shear stress on human mesenchymal stem cells: differential gene expression of IL1B and MAP3K8 in MAPK signaling. Gene Expression Patterns. 2009;9(5):381-388. DOI 10.1016/j.gep.2009.01.001.

18. Itakura T., Peters D.M., Fini M.E. Glaucomatous MYOC mutations activate the IL-1/NF-κB inflammatory stress response and the glaucoma marker SELE in trabecular meshwork cells. Mol. Vision. 2015; 21:1071.

19. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Systems Biology. 2015;9(2):1. DOI 10.1186/1752-0509-9-S2-S2.

20. Jindal V. Glaucoma: an extension of various chronic neurodegenerative disorders. Mol. Neurobiology. 2013;48(1):186-189. DOI 10.1007/s12035-013-8416-8.

21. Jung J.E., Kim G.S., Chen H., Maier C.M., Narasimhan P., Song Y.S., Niizuma K., Katsu M., Okami N., Yoshioka H., Sakata H. Reperfusion and neurovascular dysfunction in stroke: from basic mechanisms to potential strategies for neuroprotection. Mol. Neurobiology. 2010;41(2-3):172-179. DOI 10.1007/s12035-010-8102-z.

22. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide- ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer. 1972;26(4):239.

23. Klein A., Maldonado C., Vargas L.M., Gonzalez M., Robledo F., de Arce K.P., Muñoz F.J., Hetz C., Alvarez A.R., Zanlungo S. Oxidative stress activates the c-Abl/p73 proapoptotic pathway in Niemann- Pick type C neurons. Neurobiol. Disease. 2011;41(1):209-18. DOI 10.1016/j.nbd.2010.09.008.

24. Kullander K., Klein R. Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. Nature Rev. Mol. Cell Biology. 2002;3(7):475-486. DOI 10.1038/nrm856.

25. Lascaratos G., Garway-Heath D.F., Willoughby C.E., Chau K.Y., Schapira A.H. Mitochondrial dysfunction in glaucoma: understanding genetic influences. Mitochondrion. 2012;12(2):202- 212. DOI 10.1016/j.mito.2011.11.004.

26. Lu S., Török H.P., Gallmeier E., Kolligs F.T., Rizzani A., Arena S., Göke B., Gerbes A.L., De Toni E.N. Tivantinib (ARQ 197) affects the apoptotic and proliferative machinery downstream of c-MET: role of Mcl-1, Bcl-xl and Cyclin B1. Oncotarget. 2015;6(26):22167. DOI 10.18632/oncotarget.4240.

27. Maity-Kumar G., Thal D.R., Baumann B., Scharffetter-Kochanek K., Wirth T. Neuronal redox imbalance results in altered energy homeostasis and early postnatal lethality. FASEB J. 2015;29(7):2843-2858. DOI 10.1096/fj.14-265157.

28. Matsopoulos G.K., Asvestas P.A., Delibasis K.K., Mouravliansky N.A., Zeyen T.G. Detection of glaucomatous change based on vessel shape analysis. Comput. Med. Imaging Graphics. 2008;32(3):183-192.DOI 10.1016/j.compmedimag.2007.11.003.

29. McCubrey J.A., Steelman L.S., Bertrand F.E., Davis N.M., Sokolosky M., Abrams S.L., Montalto G., D’Assoro A.B., Libra M., Nicoletti F., Maestro R. GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer. Oncotarget. 2014;5(10):2881-2911. DOI 10.18632/oncotarget.2037.

30. Nakagami H., Morishita R., Yamamoto K., Taniyama Y., Aoki M., Yamasaki K., Matsumoto K., Nakamura T., Kaneda Y., Ogihara T. Hepatocyte growth factor prevents endothelial cell death through inhibition of bax translocation from cytosol to mitochondrial membrane. Diabetes. 2002;51(8):2604-2611.

31. Ozaki T., Kubo N., Nakagawara A. p73-binding partners and their functional significance. Intern. J. Proteomics. 2010. DOI 10.1155/2010/283863.

32. Paduch R., Gil J.J., Niedziela P. Hepatocyte growth factor (HGF), heat shock proteins (HSPs) and multidrug resistance protein (MRP) expression in co-culture of colon tumor spheroids with normal cells after incubation with interleukin-1β (IL-1β) and/or camptothecin (CPT-11). Indian J. Exp. Biol. 2010;48(4):354-364.

33. Park J., Park S.Y., Shin E., Lee S.H., Kim Y.S., Lee D.H., Roh G.S., Kim H.J., Kang S.S., Cho G.J., Jeong B.Y. Hypoxia inducible factor- 1α directly regulates nuclear clusterin transcription by interacting with hypoxia response elements in the clusterin promoter. Mol. Cells. 2014;37(2):178-186. DOI 10.14348/molcells.2014.2349.

34. Quigley H.A. Neuronal death in glaucoma. Progress Retinal Eye Res. 1999;18(1):39-57.

35. Quigley H.A. Glaucoma. Lancet. 2011;377(9774):1367-1377. DOI 10.1016/S0140-6736(10)61423-7.

36. Rong S.S., Chen L.J., Leung C.K., Matsushita K., Jia L., Miki A., Chiang S.W., Tam P.O., Hashida N., Young A.L., Tsujikawa M. Ethnic specific association of the CAV1/CAV2 locus with primary openangle glaucoma. Sci. Rep. 2016;6:27837. DOI 10.1038/srep27837.

37. Shao Q., Arakaki N., Ohnishi T., Nakamura O., Daikuhara Y. Effect of hepatocyte growth factor/scatter factor on lipogenesis in adult rat hepatocytes in primary culture. J. Biochemistry. 1996;119(5): 940-946.

38. Slemmer J.E., Zhu C., Landshamer S., Trabold R., Grohm J., Ardeshiri A., Wagner E., Sweeney M.I., Blomgren K., Culmsee C., Weber J.T. Causal role of apoptosis-inducing factor for neuronal cell death following traumatic brain injury. Am. J. Pathol. 2008;173(6): 1795-1805. DOI 10.2353/ajpath.2008.080168.

39. Sun R.J., Muller S., Zhuang F.Y., Stoltz J.F., Wang X. Caveolin-1 redistribution in human endothelial cells induced by laminar flow and cytokine. Biorheology. 2003;40(1,2,3):31-39.

40. Takano Y., Shi D., Shimizu A., Funayama T., Mashima Y., Yasuda N., Fukuchi T., Abe H., Ideta H., Zheng X., Shiraishi A. Association of Toll-like receptor 4 gene polymorphisms in Japanese subjects with primary open-angle, normal-tension, and exfoliation glaucoma. Am. J. Ophthalmology. 2012;154(5):825-832. DOI 10.1016/j.ajo.2012.03.050.

41. Taniguchi F., Harada T., Deura I., Iwabe T., Tsukihara S., Terakawa N. Hepatocyte growth factor promotes cell proliferation and inhibits progesterone secretion via PKA and MAPK pathways in a human granulosa cell line. Mol. Reproduction Development. 2004;68(3):335-344. DOI 10.1002/mrd.20076.

42. Uchida K., Nakajima H., Takamura T., Furukawa S., Kobayashi S., Yayama T., Baba H. Gene expression profiles of neurotrophic factors in rat cultured spinal cord cells under cyclic tensile stress. Spine. 2008;33(24):2596-2604. DOI 10.1097/BRS.0b013e31818917af.

43. Wang F., Xiong L., Huang X., Zhao T., Wu L.Y., Liu Z.H., Ding X., Liu S., Wu Y., Zhao Y., Wu K. miR-210 suppresses BNIP3 to protect against the apoptosis of neural progenitor cells. Stem Cell Res. 2013;11(1):657-667. DOI 10.1016/j.scr.2013.04.005.

44. Zhao Y., Zhu L., Yu S., Zhu J., Wang C. CaMKII inhibition promotes neuronal apoptosis by transcriptionally upregulating Bim expression. NeuroReport. 2016;27(14):1018-1023. DOI 10.1097/WNR.0000000000000648.

45. Zhou Y., Millward-Sadler S.J., Lin H., Robinson H., Goldring M., Salter D.M., Nuki G. Evidence for JNK-dependent up-regulation of proteoglycan synthesis and for activation of JNK1 following cyclical mechanical stimulation in a human chondrocyte culture model. OsteoArthritis Cartilage. 2007;15(8):884-893. DOI 10.1016/j.joca.2007.02.001.

46. Zhou Y., Shuai P., Li X., Liu X., Wang J., Yang Y., Hao F., Lin H., Zhang D., Gong B. Association of SOD2 polymorphisms with primary open angle glaucoma in a Chinese population. Ophthalmic Genetics. 2015;36(1):43-49. DOI 10.3109/13816810.2014.985844.