Полиморфизм регуляторной области гена LCT в некоторых тюркоязычных популяциях Алтае-Саянского региона

Сохранение активности фермента лактазы во взрослом возрасте (персистенция лактазы) является одним из важных адаптативно значимых признаков для популяций человека, потребляющих в пищу свежее молоко домашних животных. На молекулярно-генетическом уровне персистенция лактазы детерминируется наличием специфических аллельных вариантов ряда полиморфных позиций в цис-регуляторных элементах гена LCT, расположенного на хромосоме 2q21. Установление молекулярно-генетических причин персистенции лактазы сделало этот признак одной из удобных моделей для изучения механизмов адаптации популяций человека к условиям среды. Население многих регионов остается недостаточно исследованным в отношении генетической вариабельности этого локуса. В данной работе приведены результаты анализа полиморфизма локуса, включающего в себя энхансерный элемент гена LCT и фланкирующие его районы, в двух тюркоязычных группах населения Южной Сибири – алтайских казахов и хакасов. Показано, что для тюркоязычного населения Алтае-Саянского региона из всех полиморфных вариантов, ассоциированных с персистенцией лактазы, наиболее характерным является «европейский » аллель LCT-13910T. Проникновение «европейского» аллеля LCT-13910T в генофонд населения Южной Сибири могло быть связано с миграционными волнами древних популяций животноводов Западной Евразии в Южную Сибирь в эпоху бронзы (III–II тысячелетия до н. э.). Снижение частоты аллеля LCT-13910T и суммарной частоты его носителей у тюркоязычных популяций Южной Сибири по сравнению с большинством европейских популяций и казахами Средней Азии может объясняться существенным вкладом в генофонд населения региона популяций восточно-евразийского происхождения, для которых данный аллельный вариант нехарактерен, и меньшей адаптивной значимостью для населения региона персистенции лактазы во взрослом возрасте, по сравнению с населением Европы. Редкие и уникальные однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в исследуемом локусе, обнаруженные нами у алтайских казахов (LCT-13895G > C и LCT-13927C > G) и хакасов (LCT-14011C > T), являются потенциально значимыми для регуляции активности гена LCT, так как попадают в пределы энхансера, регулирующего активность его промотора.

1. Borinskaya S.A., Kozlov A.I., Yankovsky N.K. Genes and food traditions. Etnograficheskoe obozrenie = Ethnographic Review. 2009;3:117-137. (in Russian)

2. Burger J., Kirchner M., Bramanti B.M., Haak W., Thomas M.G. Absence of the lactase- persistence-associated allele in early Neolithic Europeans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104(10):3736-3741. DOI 10.1073/pnas.0607187104.

3. Enattah N.S., Jensen T.G., Nielsen M., Lewinski R., Kuokkanen M., Rasinpera H., El-Shanti H., Seo J.K., Alifrangis M., Khalil I.F., Natah A., Ali A., Natah S., Comas D., Mehdi S.Q., Groop L., Vestergaard E.M., Imtiaz F., Rashed M.S., Meyer B., Troelsen J., Peltonen L. Independent introduction of two lactase-persistence alleles into human populations reflects different history of adaptation to milk culture. Am. J. Hum. Genet. 2008;82(1):57-72. DOI 10.1016/j.ajhg.2007.09.012.

4. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E., Terwilliger J.D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult type hypolactasia. Nature Genet. 2002;30:233-237. DOI 10.1038/ng826.

5. Enattah N.S., Trudeau A., Pimenoff V., Maiuri L., Auricchio S., Greco L., Rossi M., Lentze M., Seo J.K., Rahgozar S., Khalil I., Alifrangis M., Natah S., Groop L., Shaat N., Kozlov A., Verschubskaya G., Comas D., Bulayeva K., Mehdi S.Q., Terwilliger J.D., Sahi T., Savilahti E., Perola M., Sajantila A., Jarvela I., Peltonen L. Evidence of still-ongoing convergence evolution of the lactase persistence T-13910 alleles in humans. Am. J. Hum. Genet. 2007;81(3):615-625. DOI 10.1086/520705.

6. Friedrich D.C., Santos S.E.B., Ribeiro-dos-Santos A.K.S., Huts M.H. Several different lactase persistence associated alleles and high diversity of the lactase gene in the admixed Brazilian population. PLoS One. 2012;7(9):e46520. DOI 10.1371/journal.pone.0046520/.

7. Gallego R.I., Basu M.C., Liebert A., Crivellaro F., Chaubey G., Itan Y., Metspalu M., Eaaswarkhanth M., Pitchappan R., Villems R., Reich D., Singh L., Thangaraj K., Thomas M.G., Swallow D.M., Mirazon-Lahr M., Kivisild T. Herders of Indian and European cattle share their predominant allele for lactase persistence. Mol. Biol. Evol. 2012;29(1):249-260. DOI 10.1093/molbev/msr190.

8. Gerbault P., Liebert A., Itan Y., Powell A., Currat M., Burger J., Swallow D.M., Thomas M.G. Evolution of lactase persistence: an example of human niche construction. Phil. Trans. R. Soc. B. 2011;366 (1566):863-877. DOI 10.1098/rstb.2010.0268.

9. Gerbault P., Moret C., Currat M., Sanchez-Mazas A. Impact of selection and demography on the diffusion of lactase persistence. PLoS One. 2009;4(7):e6369. DOI 10.1371/journal.pone.0006369.

10. Heyer E., Brazier L., Segurel L., Hegay T., Austerlitz F., Quintana-Murci L., Georges M., Pasquet P., Veuille M. Lactase persistence in Central Asia: phenotype, genotype, and evolution. Hum. Biol. 2011; 83(3):379-392. DOI 10.3378/027.083.0304.

11. Ingram C.J., Elamin M.F., Mulcare C.A., Weale M.E., Tarekegn A., Raga T.O., Bekele E., Elamin F.M., Thomas M.G., Bradman N., Swallow D.M. A novel polymorphism associated with lactose tolerance in Africa: multiple causes for lactase persistence? Hum. Genet. 2007;120(6):779- 788. DOI 10.1007/s00439-006-0291-1.

12. Ingram C.J.E., Mulcare C.A., Itan Y., Thomas M.G., Swallow D.M. Lactose digestion and the evolutionary genetics of lactase persistence. Hum. Genet. 2009;124:579-591. DOI 10.1007/s00439-008-0593-6.

13. Itan Y., Jones B., Ingram C.J.E., Swallow D.M., Thomas M.G. A worldwide correlation of lactase persistence phenotype and genotypes. BMC Evol. Biol. 2010;10:36. DOI 10.1186/1471-2148-10-36.

14. Jones B.L., Raga T.O., Liebert A., Zmarz P., Bekele E., Danielsen E.T., Olsen A.K., Bradman N., Troelsen J.T., Swallow D.M. Diversity of lactase persistence alleles in Ethiopia: signature of a soft selective sweep. Am. J. Hum. Genet. 2013;93(3):538-544. DOI 10.1016/j.ajhg.2013.07.008.

15. Khabarova Y., Grigoryeva V., Tuomisto S., Karhunen P.J., Mattila K., Isokoski M. High prevalence of lactase non-persistence among indigenous nomadic Nenets, north-west Russia. Int. J. Circumpolar Health. 2012;71. DOI 10.3402/ijch.v71i0.17898.

16. Khabarova Y ., Torniainen S.T., Nurmi H.A., Järvelä I.E., Isokoski M.K., Mattila K.J. Prevalence of lactase persistent/non-persistent genotypes and milk consumption in a young population in northwest Russia. World. J. Gastroenterol. 2009;15(15):1849-1853. DOI 10.3748/wjg.15.1849.

17. Khabarova Y., Tornianen S., Tuomisto S., Järvelä I., Karhunen P., Isokoski M., Mattila K. Lactase non-persistent genotype influences milk consumption and gastrointestinal symptoms in Northern Russians. BMC Gastroenterol. 2011;11:124. DOI 10.1186/1471-230X-11-124.

18. Lember M., Torniainen S., Kull M., Kallikorm R., Saadla P., Rajasalu T., Komu H., Jarvela I. Lactase non-persistence and milk consumption in Estonia. World. J. Gastroenterol. 2006;12(45): 7329-7331. DOI 10.3748/wjg.v12.i45.7329.

19. Lewinsky R.H., Jensen T.G., Moller J., Stensballe A., Olsen J., Troelsen J.T. T-13910 DNA variant associated with lactase persistence interacts with Oct-1 and stimulates lactase promoter activity in vitro. Hum. Mol. Genet. 2005;14(24):3945-3953. DOI 10.1093/hmg/ddi418.

20. Molodin V.I., Pilipenko A.S., Romaschenko A.G., Zhuravlev A.A., Trapezov R.O., Chikisheva T.A., Pozdnyakov D.V. Human migrations in the southern region of the West Siberian Plain during the Bronze Age: Archaeological, palaeogenetic and anthropological data. Population Dynamics in Pre- and Early History: New Approaches Using Stable Isotopes and Genetics. Berlin, 2012:95-113.

21. Olds L.C., Sibley E. Lactase persistence DNA variant enhances lactase promoter activity in vitro: functional role as a cis regulatory element. Hum. Mol. Genet. 2003;12(18):2333-2340. DOI 10.1093/hmg/ddg244.

22. Peng M.S., He J.D., Zhu C.L., Wu S.F., Jin J.Q., Zhang Y.P. Lactase persistence may have an independent origin in Tibetan populations from Tibet, China. J. Hum. Genet. 2012;57(6):394-397. DOI 10.1038/jhg.2012.41.

23. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed.). N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989.

24. Sun H.M., Qiao Y.D., Chen F., Xu L.D., Bai J., Fu S.B. The lactase gene –13910T allele can not predict the lactase-persistence phenotype in north China. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2007;16(4):598-601.

25. Swallow D.M. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance. Ann. Rev. Genet. 2003;37:197-219. DOI 10.1146/annurev.genet.37.110801.143820.

26. Swallow D.M., Hollox E.J. The genetic polymorphism of intestinal lactase activity in adult humans. The metabolic and molecular basis of inherited disease (Eds. C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle). New York: McGraw-Hill, 2000;1651-1662.

27. Tishkoff S.A., Reed F.A., Ranciaro A., Voight B.F., Babbitt C.C., Silverman J.S., Powell K., Mortensen H.M., Hirbo J.B., Osman M., Ibrahim M., Omar S.A., Lema G., Nyambo T.B., Ghori J., Bumpstead S., Pritchard J.K., Wray G.A., Deloukas P. Convergent adaptation of human lactase persistence in Africa and Europe. Nat. Genet. 2007;39(1):31-40. DOI 10.1038/ng1946.

28. Vadetskaya E.B., Polyakov A.V., Stepanova N.F. Svod pamyatnikov afanasevskoy kultury [A compendium of Afanasevo cultural artefacts]. Barnaul, Azbuka Publ., 2014. (in Russian)

29. Wang Y.G., Yan Y.S., Xu J.J., Du R.F., Flatz S.D., Kuhnau W., Flatz G. Prevalence of primary adult lactose malabsorbtion in three populations of northern China. Hum. Genet. 1984;67(1):103-106.

30. Witas H.W., Ploszaj T., Jedrychowska-Danska K., Witas P.J., Maslowska A., Jerszynska B., Kozlowski T., Osipowicz G. Hunting for the LCT-13910*T allele between the Middle Neolithic and the Middle Ages suggests its absence in Dairying LBP people entering the Kuyavia region in the 8th millennium BP. PLoS One. 2015;10(4): e0122384. DOI 10- 1371/journal.pone.0122384.

31. Zaykin D.V., Pudovkin A.I. Two programs to estimate significance of χ2 values using pseudoprobability tests. J. Hered. 1993;84:152.