Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у крыс линии НИСАГ (ISIAH) со стресс-индуцированной артериальной гипертензией

Благодаря широкому спектру возможностей ренин- ангиотензиновой системы (РАС) в регуляции водно-солевого баланса и артериального давления изменение ее активности на системном или локальном (тканевом) уровнях в настоящее время рассматривается как один из наиболее значимых патогенетических факторов развития эссенциальной гипертонии. Цель работы – исследование циркуляторной и тканевой РАС у крыс НИСАГ со стресс- индуцированной артериальной гипертензией. Была измерена концентрация ренина, ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензина II и альдостерона в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, а также исследована экспрессия основных генов РАС в почке, надпочечнике и отделах мозга с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Обнаружено, что в почке крыс НИСАГ снижена экспрессия мРНК гена ренина Ren по сравнению с нормотензивными крысами WAG, при этом концентрация ренина в сыворотке крови крыс данных линий не отличается. В то же время у крыс этой гипертензивной линии наблюдалось достоверное увеличение концентраций ангиотензина II и альдостерона в сыворотке крови, что может свидетельствовать о наличии «эктопического» очага синтеза ангиотензина II. В надпочечниках крыс НИСАГ экспрессия генов компонентов РАС не изменена. В структурах мозга показано увеличение экспрессии генов компонентов данной системы: Ren – в гипоталамусе, Асе – в стволе мозга, что подтверждает повышение базальной активности центральной РАС у крыс НИСАГ. Тем не менее проведенное исследование позволяет идентифицировать крыс линии НИСАГ как модель низкорениновой формы гипертонической болезни человека.

1. Amstislavsky S., Welker P., Frühauf J.H., Maslova L., Ivanova L., Jen-sen B., Markel A.L., Bachman S. Renal and endocrine changes in rats with inherited stress-induced arterial hypertension (ISIAH). Histochem. Cell Biol. 2006;125(6):651-659. DOI 10.1007/s00418-005-0118-5.

2. Biancardi V.C., Son S.J., Ahmadi S., Filosa J.A., Stern J.E. Circulating angiotensin II gains access to the hypothalamus and brain stem during hypertension via breakdown of the blood-brain barrier. Hypertension. 2014:63(3):572-579. DOI 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01743.

3. Biancardi V.C., Stern J.E. Compromised blood-brain barrier permeability: novel mechanism by which circulating angiotensin II signals to sympathoexcitatory centres during hypertension. J. Physiol. 2016;594(6):1591-1600. DOI 10.1113/JP271584.

4. Buzueva I.I., Filyushina E.E., Shmerling M.D., Markel A.L., Jacobson G.S. The chronic stress influence on the adrenal glands structure in hypertensive ISIAH rats after preventive treatment with terazosin. Byulleten SO RAMN = Bulletin of SB RAMS. 2010;30(4):56-61. (in Russian)

5. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the reninangiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocr. Rev. 2003;24:261-271. DOI 10.1210/er.2003-0001.

6. Castrop H., Höcherl K., Kurtz A., Schweda F., Todorov V., Wagner C. Physiology of kidney renin. Physiol. Rev. 2010;90(2):607-673. DOI 10.1152/physrev.00011.2009.

7. Cherkasova O.P., Fedorov V.I. Renin activity in kidney and plasma in hereditary stress- induced arterial hypertension. Vestnik TGU = Tomsk State University Journal. 2006;21:167- 168. (in Russian)

8. Coble J.P., Grobe J.L., Johnson A.K., Sigmund C.D. Mechanisms of brain renin angiotensin system-induced drinking and blood pressure: importance of the subfornical organ. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2015;308:R238-R249. DOI 10.1152/ajpregu.00486.2014.

9. Coffman T.M., Crowley S.D. Kidney in hypertension: guyton redux. Hypertension. 2008;51(4):811-816. DOI 10.1161/HYPERTENSIONAHA.105.063636.

10. Frigolet M.E., Torres N., Tovar A.R. The renin-angiotensin system in adipose tissue and its metabolic consequences during obesity. J. Nutr. Biochem. 2013;24:2003-2015. DOI 10.1016/j.jnutbio.2013.07.002.

11. Langheinrich M., Lee M.A., Böhm M., Pinto Y.M., Ganten D., Paul M. The hypertensive Ren-2 transgenic rat TGR (mIXEN) 27 in hypertension research – characteristics and functional aspects. Am. J. Hepertens. 1996;9:506-512.

12. Marcus Y., Shefer G., Stern N. Adipose tissue renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and progression of insulin resistance. Mol. Cell. Endocrinol. 2013;378:1-14.

13. Markel A.L., Redina O.E., Gilinsky M.A., Dymshits G.M., Kalashnikova E.V., Khvorostova Y.V., Fedoseeva L.A., Jacobson G.S. Neuroendocrine profiling in inherited stress-induced arterial hypertension rat strain with stress-sensitive arterial hypertension. J. Endocrinol. 2007;195(3):439-450. DOI 10.1677/JOE-07-0254.

14. Montani J.-P., Van Vliet B.N. General physiology and pathophysiology of the renin- angiotensin system. Handbook of Experimental Pharmacology. Ed. T. Unger, B.A. Scholkens. Berlin: Springer Verlag, 2004;163(1):3-29.

15. Mullins J.J., Peters J., Garnten D. Fulminant hypertension in transgenic rats harboring the mouse Ren-2 gene. Nature. 1990;344:541-544. DOI 10.1038/344541a0.

16. Pardridge W.M. Neuropeptides and the blood-brain barrier. Ann. Rev. Physiol. 1983;45:73-82. DOI 10.1146/annurev.ph.45.030183.000445.

17. Pelisch N., Hosomi N., Ueno M., Nakano D., Hitomi H., Mogi M., Shimada K., Kobori H., Horiuchi M., Sakamoto H., Matsumoto M., Kohno M., Nishiyama A. Blockade of AT1 receptors protects the blood-brain barrier and improves cognition in Dahl salt-sensitive hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 2011;24(3):362-368. DOI 10.1038/ajh.2010.241.

18. Pivovarova Е.N., Dushkin М.I., Perepechaeva M.L., Коbzev V.F., Тrufakin V.А., Маrkel А.L. All signs of metabolic syndrome in hypertensive ISIAH rats are associated with elevated activity of transcription factors PPAR, LXR, PXR, and CAR in the liver. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry. 2011;57(4):435-445. (in Russian)

19. Sahay M., Sahay R.K. Low renin hypertension. Indian J. Endocrinol. Metab. 2012;16(5):728-740. DOI 10.4103/2230-8210.100665.

20. Yasue S., Masuzaki H., Okada S., Ishii T., Kozuka C., Tanaka T., Fujikura J., Ebihara K., Hosoda K., Katsurada A., Ohashi N., Urushihara M., Kobori H., Morimoto N., Kawazoe T., Naitoh M., Okada M., Sakaue H., Suzuki S., Nakao K. Adipose tissue-specific regulation of angiotensinogen in obese humans and mice: impact of nutritional status and adipocyte hypertrophy. Am. J. Hypertens. 2010;23:425-431. DOI 10.1038/ajh.2009.263.

21. Zhang M., Mao Y., Ramirez S.H., Tuma R.F., Chabrashvili T. Angiotensin II induced cerebral microvascular inflammation and increased blood-brain barrier permeability via oxidative stress. Neuroscience. 2010;171(3):852-858. DOI 10.1016/j.neuroscience.2010.09.029.