Аутизм как проявление нарушения молекулярных механизмов регуляции развития и функций синапсов


https://doi.org/10.18699/VJ16.217

Полный текст:


Аннотация

Расстройства аутистического спектра – отдельная группа дефектов развития с очень высокой генетической компонентой. Генетический скрининг выявил множество различных генетических вариаций, связанных с аутизмом, а биоинформатический анализ сигнальных путей и генных сетей привел к пониманию, что многие из этих мутационных изменений вовлечены в функционирование синапсов. Синапс является местом электрохимической коммуникации между нейронами и необходимой субъединицей для обучения и формирования памяти. Межнейронная коммуникативная связь пластична, и наиболее стойкие формы синаптической пластичности сопровождаются изменениями в биосинтезе белка как в теле нейронов, так и локально в дендритах. Локальная трансляция – это тонко регулируемый процесс, центральную роль в регуляции инициации которого играет сигнальный путь mTOR (mammalian or mechanistic target of rapamycin). Мутационное повреждение хотя бы одного из звеньев этого сигнального пути приводит к нарушениям синаптической пластичности и поведения. С нарушениями регуляции локальной трансляции в дендритах связаны моногенные синдромы Нунана, Костелло, Каудена, Ретта, туберозный склероз, нейрофиброматоз I типа и синдром ломкой Х-хромосомы, у части носителей которых также диагностируются расстройства аутистического спектра. Данный обзор посвящен молекулярным механизмам синдромного аутизма, обусловленного моногенными мутациями, а также механизм обоснованной терапии некоторых расстройств аутистического спектра.


Об авторах

Е. А. Трифонова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»
Россия
Новосибирск, Россия


Т. М. Хлебодарова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»
Россия
Новосибирск, Россия


Н. Е. Грунтенко
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»
Россия
Новосибирск, Россия


Список литературы

1. Allingham-Hawkins D.J., Babul-Hirji R., Chitayat D., Holden J.J., Yang K.T., Lee C., … Costa S.S., Otto P.A., Mingroni-Netto R.C., Murray A., Webb J., Vieri F. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: The International Collaborative POF in Fragile X study-preliminary data. Am. J. Med. Genet. 1999;83(4):322-325. DOI 10.1002/(SICI)1096-8628(19990402)83:4<322::AID-AJMG17>3.0.CO;2-B [pii].

2. Angelidou A., Alysandratos K.-D., Asadi S., Zhang B., Francis K., Vasiadi M., … Theoharides T.C. Brief Report: “Allergic Symptoms” in Children with Autism Spectrum Disorders. More than Meets the Eye? J. Autism Dev. Disord. 2011;41(11):1579-1585. DOI 10.1007/s10803- 010-1171-z.

3. Bagni C., Oostra B.A. Fragile X syndrome: from protein function to therapy. Am. J. Med. Genet. Part A. 2013;161(11):2809-2821. DOI 10.1002/ajmg.a.36241.

4. Belichenko P.V., Wright E.E., Belichenko N.P., Masliah E., Li H.H., Mobley W.C., Francke U. Widespread changes in dendritic and axonal morphology in Mecp2-mutant mouse models of Rett syndrome: Evidence for disruption of neuronal networks. J. Comp. Neurol. 2009;514(3):240-258. DOI 10.1002/cne.22009.

5. Böckers T.M., Mameza M.G., Kreutz M.R., Bockmann J., Weise C., Buck F., … Kreienkamp H.J. Synaptic scaffolding proteins in rat brain: Ankyrin repeats of the multidomain Shank protein family interact with the cytoskeletal protein α-fodrin. J. Biol. Chem. 2001; 276(43):40104-40112. DOI 10.1074/jbc.M102454200.

6. Bozdagi O., Sakurai T., Papapetrou D., Wang X., Dickstein D.L., Takahashi N., … Buxbaum J.D. Haploinsufficiency of the autismassociated Shank3 gene leads to deficits in synaptic function, social interaction, and social communication. Mol. Autism. 2010;1(1):15. DOI 2040- 2392-1-15 [pii]n10.1186/2040-2392-1-15.

7. Chang S., Bray S.M., Li Z., Zarnescu D.C., He C., Jin P., Warren S.T. Identification of small molecules rescuing fragile X syndrome phenotypes in Drosophila. Nat. Chem. Biol. 2008;4(4):256-263. DOI 10.1038/nchembio.78.

8. Chen R.Z., Akbarian S., Tudor M., Jaenisch R. Deficiency of methyl- CpG binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in mice. Nat. Genet. 2001;27(3):327-331. DOI 10.1038/85906.

9. Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008;372(9639):657-668. DOI 10.1016/S0140-6736(08)61279-9.

10. Deogracias R., Yazdani M., Dekkers M.P.J., Guy J., Ionescu M.C.S., Vogt K.E., Barde Y.-A. Fingolimod, a sphingosine-1 phosphate receptor modulator, increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109(35):14230-14235. DOI 10.1073/pnas.1206093109.

11. Dolan B.M., Duron S.G., Campbell D.A., Vollrath B., Shankaranarayana Rao B.S., Ko H.-Y., … Tonegawa S. Rescue of fragile X syndrome phenotypes in Fmr1 KO mice by the small- molecule PAK inhibitor FRAX486. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013;110(14):5671-5676. DOI 10.1073/pnas.1219383110.

12. Durand C.M., Betancur C., Boeckers T.M., Bockmann J., Chaste P., Fauchereau F., … Bourgeron T. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nat. Genet. 2007;39(1):25-27. DOI 10.1038/ng1933.

13. Ebrahimi-Fakhari D., Sahin M. Autism and the synapse: emerging mechanisms and mechanism-based therapies. Curr. Opin. Neurol. 2015;1(617):1-12. DOI 10.1097/WCO.0000000000000186.

14. Ehninger D., Han S., Shilyansky C., Zhou Y., Li W., David J. Reversal of learning deficits in a Tsc2+/- mouse model of tuberous sclerosis. Nat. Med. 2009;14(8):843-848. DOI 10.1038/nm1788.Reversal.

15. Ehninger D., Silva A.J. Rapamycin for treating Tuberous sclerosis and Autism Spectrum disorders. Trends Mol. Med. 2011;17(2):78-87. DOI 10.1016/j.molmed.2010.10.002.

16. El-Fishawy P., State M.W. The genetics of autism: key issues, recent findings, and clinical implications. Psychiatr. Clin. North Am. 2010; 33(1):83-105. DOI 10.1016/j.psc.2009.12.002.

17. Gadad B.S., Li W., Yazdani U., Grady S., Johnson T., Hammond J., … German D.C. Administration of thimerosal-containing vaccines to infant rhesus macaques does not result in autism-like behavior or neuropathology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112(40):12498-12503. DOI 10.1073/pnas.1500968112.

18. Ghosh R.P., Horowitz-Scherer R.A., Nikitina T., Shlyakhtenko L.S., Woodcock C.L. MeCP2 binds cooperatively to its substrate and competes with histone H1 for chromatin binding sites. Mol. Cell. Biol. 2010;30(19):4656-4670. DOI 10.1128/MCB.00379-10.

19. Greer P.L., Hanayama R., Bloodgood B.L., Mardinly A.R., Lipton D.M., Flavell S.W., … Greenberg M.E. The Angelman syndrome protein Ube3A regulates synapse development by ubiquitinating arc. Cell. 2010;140(5):704-716. DOI 10.1016/j.cell.2010.01.026.

20. Guy J., Hendrich B., Holmes M., Martin J.E., Bird A. A mouse Mecp2- null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat. Genet. 2001;27(3):322-326. DOI 10.1038/85899.

21. Hata Y., Butz S., Südhof T.C. CASK: a novel dlg/PSD95 homolog with an N-terminal calmodulin-dependent protein kinase domain identified by interaction with neurexins. J. Neurosci. 1996;16(8):2488-2494. DOI papers2://publication/uuid/43B65FDC-BC39-4EC1- 8178-47495149E5C1.

22. Irie M., Hata Y., Takeuchi M., Ichtchenko K., Toyoda A., Hirao K., … Südhof T.C. Binding of neuroligins to PSD-95. Science. 1997;277: 1511-1515. DOI 10.1126/science.277.5331.1511.

23. Jamain S., Quach H., Betancur C., Råstam M., Colineaux C., Gillberg I.C., … Bourgeron T. Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism. Nat. Genet. 2003;34(1):27-29. DOI 10.1038/ng1136.

24. Jamain S., Radyushkin K., Hammerschmidt K., Granon S., Boretius S., Varoqueaux F., … Brose N. Reduced social interaction and ultrasonic communication in a mouse model of monogenic heritable autism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105(5):1710-1715. DOI 10.1073/pnas.0711555105.

25. Jia F., Wang B., Shan L., Xu Z., Staal W.G., Du L. Core symptoms autism improved after vitamin D supplementation. Pediatrics. 2015; 135(1):e196-e198. DOI 10.1542/peds.2014- 2121.

26. Jiang Y.H., Armstrong D., Albrecht U., Atkins C.M., Noebels J.L., Eichele G., … Beaudet A.L. Mutation of the Angelman ubiquitin ligase in mice causes increased cytoplasmic p53 and deficits of contextual learning and long-term potentiation. Neuron. 1998;21(4):799-811. DOI 10.1016/S0896-6273(00)80596-6.

27. Katz D.M. Brain-derived neurotrophic factor and rett syndrome. Handbook of Experimental Pharmacology. Eds. G.R. Lewin, B.D. Carter. Berlin: Springer-Verlag, 2014;220:481-495. DOI 10.1007/978-3-642-45106-5_18.

28. Kelleher R.J., Bear M.F. The autistic neuron: troubled translation? Cell. 2008;135(3):401-406. DOI 10.1016/j.cell.2008.10.017.

29. Kishino T., Lalande M., Wagstaff J. UBE3A/E6-AP mutations cause Angelman syndrome. Nat. Genet. 1997;15(1):70-73. DOI 10.1038/ng0197-70.

30. Kouser M., Speed H.E., Dewey C.M., Reimers J.M., Widman A.J., Gupta N., … Powell C.M. Loss of predominant Shank3 isoforms results in hippocampus-dependent impairments in behavior and synaptic transmission. J. Neurosci. 2013;33(47):18448-18468. DOI 10.1523/JNEUROSCI.3017-13.2013.

31. Kwon C.H., Luikart B.W., Powell C.M., Zhou J., Matheny S.A., Zhang W., … Parada L.F. Pten regulates neuronal arborization social interaction in mice. Neuron. 2006;50(3):377-388. DOI 10.1016/j.neuron.2006.03.023.

32. Lipton J.O., Sahin M. The neurology of mTOR. Neuron. 2014;84(2);275-291. DOI 10.1016/j.neuron.2014.09.034.

33. Lisse T.S., Hewison M. Vitamin D: A new player in the world of mTOR signaling. Cell Cycle. 2011;10(12):1888-1889. DOI 10.4161/cc.10.12.15620.

34. Lisse T.S., Liu T., Irmler M., Beckers J., Chen H., Adams J.S., Hewison M. Gene targeting by the vitamin D response element binding protein reveals a role for vitamin D in osteoblast mTOR signaling. FASEB J. 2011;25(3):937-947. DOI 10.1096/fj.10-172577.

35. Liu Y., Zhang D., Liu X. mTOR signaling in T cell immunity and autoimmunity. Int. Rev. Immunol. 2015;34(1):50-66. DOI 10.3109/08830185.2014.933957.

36. Matsuura T., Sutcliffe J.S., Fang P., Galjaard R.J., Jiang Y.H., Benton C.S., … Beaudet A.L. De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman syndrome. Nat. Genet. 1997;15:74-77. DOI 10.1038/ng0197-74.

37. Meikle L., Pollizzi K., Egnor A., Kramvis I., Lane H., Sahin M., Kwiatkowski D.J. Response of a neuronal model of tuberous sclerosis to mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors: effects on mTORC1 and Akt signaling lead to improved survival and function. J. Neurosci. 2008;28(21):5422-5432. DOI 10.1523/JNEUROSCI.0955-08.2008.

38. Missler M., Südhof T.C. Neurexins: Three genes and 1001 products. Trends Genet. 1998;14(1):20-26. DOI 10.1016/S0168-9525(97)01324-3.

39. Missler M., Zhang W., Rohlmann A., Kattenstroth G., Hammer R.E., Gottmann K., Südhof T.C. Alpha-neurexins couple Ca2+ channels to synaptic vesicle exocytosis. Nature. 2003;423:939- 948. DOI 10.1038/nature01755.

40. Okamoto N., Kubota T., Nakamura Y., Murakami R., Nishikubo T., Tanaka I., … Uchino S. 22q13 microduplication in two patients with common clinical manifestations: A recognizable syndrome? Am. J. Med. Genet. Part A. 2007;143(23):2804-2809. DOI 10.1002/ajmg.a.31771.

41. Pacey L.K.K., Heximer S.P., Hampson D.R. Increased GABA(B) receptor-mediated signaling reduces the susceptibility of fragile X knockout mice to audiogenic seizures. Mol. Pharmacol. 2009;76(1):18-24.DOI 10.1124/mol.109.056127.posits.

42. Peça J., Feliciano C., Ting J.T., Wang W., Wells M.F., Venkatraman T.N., … Feng G. Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature. 2011;472(7344):437-442. DOI 10.1038/nature09965.

43. Pei J.J., Hugon J. mTOR-dependent signalling in Alzheimer’s disease. J. Cell. Mol. Med. 2008;12(6B):2525-2532. DOI 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x.

44. Phelan M.C., Rogers R.C., Saul R.A., Stapleton G.A., Sweet K., Mc-Dermid H., … Kelly D.P. 22Q13 deletion syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001;101(2):91-99. DOI 10.1002/1096- 8628(20010615)101:2<91::AID-AJMG1340>3.0.CO;2-C.

45. Ricciardi S., Boggio E.M., Grosso S., Lonetti G., Forlani G., Stefanelli G., … Broccoli V. Reduced AKT/mTOR signaling and protein synthesis dysregulation in a Rett syndrome animal model. Hum. Mol. Genet. 2011;20(6):1182-1196. DOI 10.1093/hmg/ddq563.

46. Riday T.T., Dankoski E.C., Krouse M.C., Fish E.W., Walsh P.L., Han J.E., … Malanga C.J. Pathway-specific dopaminergic deficits in a mouse model of Angelman syndrome. J. Clin. Invest. 2012; 122(12):4544-4554. DOI 10.1172/JCI61888.

47. Roussignol G., Ango F., Romorini S., Tu J.C., Sala C., Worley P.F., …Fagni L. Shank expression is sufficient to induce functional dendritic spine synapses in aspiny neurons. J. Neurosci. 2005;25(14):3560-3570. DOI 10.1523/JNEUROSCI.4354-04.2005.

48. Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2016;15(5):533-543. DOI 10.2174/1871527315666160413120638.

49. Segal R.A., Greenberg M.E. Intracellular signaling pathways activated by neurotrophic factors. Annu. Rev. Neurosci. 1996;19:463-489. DOI 10.1146/annurev.ne.19.030196.002335.

50. Shcheglovitov A., Shcheglovitova O., Yazawa M., Portmann T., Shu R., Sebastiano V., … Dolmetsch R.E. SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 2013;503(7475):267-271. DOI 10.1038/nature12618.

51. Sheng M., Kim E. The Shank family of scaffold proteins. J. Cell Sci. 2000;113(1):1851-1856.

52. Singh S.K., Eroglu C. Neuroligins provide molecular links between syndromic and nonsyndromic autism. Sci. Signal. 2013;6(283):re4.DOI 10.1126/scisignal.2004102.

53. Südhof T.C. Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease. Nature. 2008;455(7215):903-911. DOI 10.1038/nature 07456.

54. Tabuchi K., Blundell J., Etherton M.R., Hammer R.E., Liu X., Powell C.M., Südhof T.C. A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice. Science. 2007; 318(5847):71-76. DOI 10.1126/science.1146221.

55. Troca-Marin J.A., Alves-Sampaio A., Montesinos M.L. Deregulated mTOR-mediated translation in intellectual disability. Prog. Neurobiol. 2012;96(2):268-282. DOI 10.1016/j.pneurobio.2012.01.005.

56. Tsai P., Sahin M. Mechanisms of neurocognitive dysfunction and therapeutic considerations in tuberous sclerosis complex. Curr. Opin. Neurol. 2011;24(2):106-113. DOI 10.1097/WCO.0b013e32834451c4.

57. Varoqueaux F., Aramuni G., Rawson R.L., Mohrmann R., Missler M., Gottmann K., … Brose N. Neuroligins determine synapse maturation and function. Neuron. 2006;51(6):741-754. DOI 10.1016/j.neuron.2006.09.003.

58. Veenstra-VanderWeele J., Blakely R.D. Networking in autism: leveraging genetic, biomarker and model system findings in the search for new treatments. Neuropsychopharmacology. 2012;37(1):196-212. DOI 10.1038/npp.2011.185.

59. Wong M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition as a potential antiepileptogenic therapy: From tuberous sclerosis to common acquired epilepsies. Epilepsia. 2010;51(1):27- 36. DOI 10.1111/j.1528-1167.2009.02341.x.

60. Wu J., De Theije C.M.G., Da Silva S.L., Van Der Horst H., Reinders M.T.M., Broersen L.M., … Kraneveld A.D. mTOR plays an important role in cow’s milk allergy-associated behavioral and immunological deficits. Neuropharmacology. 2015;97:220-232. DOI 10.1016/j.neuropharm.2015.04.035.

61. Xiong Q., Oviedo H.V., Trotman L.C., Zador A.M. PTEN regulation of local and long-range connections in mouse auditory cortex. J. Neurosci. 2012;32(5):1643-1652. DOI 10.1523/JNEUROSCI.4480-11.2012.

62. Yoo H. Genetics of autism spectrum disorder: current status and possible clinical applications. Exp. Neurobiol. 2015:24(4):257-272. DOI 10.5607/en.2015.24.4.257.

63. Zhou J., Parada L.F. PTEN signaling in autism spectrum disorders. Curr. Opin. Neurobiol. 2012;22(5):873-879. DOI 10.1016/j.conb.2012.05.004.

64. Ziemssen T., Kümpfel T., Klinkert W.E.F., Neuhaus O., Hohlfeld R. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain-derived neurotrophic factor. Brain. 2002;125(11):2381-2391. DOI 10.1093/brain/awf252.

65. Zoghbi H.Y., Bear M.F. Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012;4(3):a009886. DOI 10.1101/cshperspect.a009886.

66. Zweier C., de Jong E.K., Zweier M., Orrico A., Ousager L.B., Collins A.L., … Rauch A. CNTNAP2 and NRXN1 are mutated in autosomal-recessive Pitt-Hopkins-like mental retardation and determine the level of a common synaptic protein in Drosophila. Am. J. Hum. Genet. 2009;85(5):655-666. DOI 10.1016/j.ajhg.2009.10.004.


Дополнительные файлы

Просмотров: 235

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-0462 (Print)
ISSN 2500-3259 (Online)