Полиморфизм гена холодового рецептора TRPM8 у коренного населения Сибири: возможное адаптивное значение полиморфизма rs11563208 на северо-востоке Азии

Ген TRPM8 кодирует холодовой рецептор TRPM8, имеющий большое значение в процессах адаптации к холоду, а также в процессах метаболизма и иммунного ответа. Ранее было обнаружено, что варианты полиморфизма гена TRPM8, распространенные в популяциях человека, ассоциируются с различной чувствительностью к холоду. В настоящей работе исследована изменчивость всех экзонов и прилегающих интронных последовательностей этого гена в выборках коренного населения Сибири, представляющего региональные группы Северо-Восточной, Центральной, Южной и Западной Сибири. Из 21 вариабельного локуса в девяти случаях частота производных аллелей составила более 10 % (локусы rs28901637, rs11562975, rs10929319, rs28901644, rs7593557, rs12185590, rs10171428, rs11563208, rs11563071). Различные варианты этих наиболее частых у коренного населения Сибири полиморфных локусов формируют 26 гаплотипов. Помимо общих для всех региональных выборок гаплотипов (7 гаплотипов, распространенных с частотой 2–28 %), в каждой из проанализированных выборок выявлены уникальные гаплотипы. Из них большой интерес представляет гаплотип, характеризующийся производным аллелем T в локусе rs11563208 и распространенный с частотой 14 % на северо-востоке Азии (у коряков и чукчей). Синонимичная замена в локусе rs11563208 может иметь функциональное значение, поскольку соответствующая этому локусу аминокислота (изолейцин в позиции 1016 белка TRPM8) расположена в функционально важном TRP-домене и, следовательно, может повлиять на процессы терморецепции. Предполагается также, что появление гаплотипа, несущего аллель rs11563208-T, обусловлено необходимостью противодействовать ингибированию рецепторов TRPM8 со стороны полиненасыщенных жирных кислот, которыми обогащена традиционная диета коренного населения северо-востока Азии (эскимосов, чукчей и коряков).

ген TRPM8, экзом, однонуклеотидные полиморфизмы, популяции человека, адаптивная эволюция

1. Andersson D.A., Nash M., Bevan S. Modulation of the cold-activated channel TRPM8 by lysophospholipids and polyunsaturated fatty acids. J. Neurosci. 2007;27:3347-3355. DOI 10.1523/JNEUROSCI.4846-06.2007.

2. Babenko V.N., Isakova J.T., Talaibekova E.T., Asambaeva D.A., Kobzev V.F., Potapova T.A., Voevoda M.I., Aldashev A.A. Polymorphism in the TRP8 gene in Kyrgyz population: putative association with highland adaptation. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2015;19(5):630-637. DOI 10.18699/VJ15.080. (in Russian)

3. Cardona A., Pagani L., Antao T., Lawson D.J., Eichstaedt C.A., Yngvadottir B., Shwe M.T.T., Wee J., Romero I.G., Raj S., Metspalu M., Villems R., Willerslev E., Tyler-Smith C., Malyarchuk B.A., Derenko M.V., Kivisild T. Genome-wide analysis of cold adaption in indigenous Siberian populations. PLoS ONE. 2014;9(5):e98076. DOI 10.1371/journal.pone.0098076.

4. Clemente F.J., Cardona A., Inchley C.E., Peter B.M., Jacobs G., Pagani L., Lawson D.J., Antão T., Vicente M., Mitt M., DeGiorgio M., Faltyskova Z., Xue Y., Ayub Q., Szpak M., Mägi R., Eriksson A., Manica A., Raghavan M., Rasmussen M., Rasmussen S., Willerslev E., Vidal-Puig A., Tyler-Smith C., Villems R., Nielsen R., Metspalu M., Malyarchuk B., Derenko M., Kivisild T. A selective sweep on a deleterious mutation in the CPT1A gene in Arctic populations. Am. J. Hum. Genet. 2014;95:584-589. DOI 10.1016/j.ajhg.2014.09.016.

5. Excoffier L., Laval G., Balding D. Gametic phase estimation over large genomic regions using an adaptive window approach. Hum. Genomics. 2003;1:7-19. DOI 10.1186/1479-7364-1-1-7.

6. Kozyreva T.V., Tkachenko E.Ia., Potapova T.A., Voevoda M.I. Respiratory system response to cooling in subjects with single nucleotide polymorphism rs11562975 in the gene for thermosensitive TRPM8 ion channel. Fiziol. Cheloveka = Human Physiology. 2014;40(2):94-

7. (in Russian)

8. Kozyreva T.V., Tkachenko E.Ia., Potapova T.A., Romashchenko A.G., Voevoda M.I. Single-nucleotide polymorphism rs11562975 of the thermosensitive ion channel TRPM8 gene and human sensitivity to cold and menthol. Fiziol. Cheloveka = Human Physiology. 2011;37(2):71-76. (in Russian)

9. Kozyreva T.V., Voronova I.P. Involvement of neurogenomic regulation in the maintenance of temperature homeostasis in the cold. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2014;18(4/3):1100-1109. (in Russian)

10. Lapinski A.G., Malyarchuk B.A., Solovenchuk L.L. Sea mammals triglycerides as an alternative source of omega-3 fatty acids for human consumption. PICES Workshop on the Okhotsk Sea and Adjacent Areas. Vladivostok, 1995;56.

11. Latorre R., Brauchi S., Madrid R., Orio P. A cool channel in cold transduction. Physiology. 2011;26:273-285. DOI 10.1152/physiol.00004.2011.

12. McKemy D.D., Neuhausser W.M., Jullius D. Identification of a cold receptor reveals general role for TRP channels in thermosensation. Nature. 2002;416:52-58. DOI 10.1038/nature719.

13. Naumov D.E., Perelman J.M., Kolosov V.P., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Kolosov A.V., Zhou X.D., Li Q. Genetic polymorphism of thermosensitive cation channels TRPM8 as a factor predisposing to cold airway hyperresponsiveness in patients with chronic obstructive lung diseases. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012;45:8-14. (in Russian)

14. Pagani L., Lawson D.J., Jagoda E., MörseburgA., EriksssonA., Mitt M., Clemente F., Hudjashov G., DeGiorgio M., Saag L., WallJ.D., Cardona A., Mägi R., Sayres M.A.W., Kaewert S., Inchley C., Scheib C.L., Järve M., Karmin M., Jacobs G.S., Antao T., Iliescu F.M., Kushniarevich A., Ayub Q., Tyler-Smith C., Xue Y., Yunusbayev B., Tambets K., Mallick C.B., Saag L., Pocheshkhova E., Andriadze G., Muller C., Westaway M.C., Lambert D.M., Zoraqi G., Turdikulova S., Dalimova D., Sabitov Z., Sultana G.N.N., Lachance J., Tishkoff S., Momynaliev K., Isakova J., Damba L.D., Gubina M., Nymadawa P., Evseeva I., Atramentova L., Utevska O., Ricaut F.- X., Brucato N., Sudoyo H., Letellier T., Cox M.P., Barashkov N.A., Škaro V., Mulahasanovic´ L., Primorac D., Sahakyan H., Mormina M., Eichstaedt C.A., Lichman D.V., Abdullah S., Chaubey G., Wee J.T.S., Mihailov E., Karunas A., Litvinov S., Khusainova R., Ekomasova N., Akhmetova V., Khidiyatova I., Marjanović D., Yepiskoposyan L., Behar D.M., Balanovska E., Metspalu A., Derenko M., Malyarchuk B., Voevoda M., Fedorova S.A., Osipova L.P., Lahr M.M., Gerbault P., Leavesley M., Migliano A.B., Petraglia M., Balanovsky O., Khusnutdinova E.K., Metspalu E., Thomas M.G., Manica A., Nielsen R., Villems R., Willerslev E., Kivisild T., Metspalu M. Genomic analyses inform on migration events during the peopling of Eurasia. Nature. 2016;538:238-242. DOI 10.1038/nature19792.

15. Peier A.M., Moqrich A., Hergarden A.C., Reeve A.J., Andersson D.A., Story G.M., Earley T.J., Dragoni I., McIntyre P., Bevan S., Patapoutian A. ATRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002;108:705-715.

16. Potapova T.A., Yudin N.S., Babenko V.N., Pilipenko I.V., Kobsev V.F., Grigol’kau L.A., Voevoda M.I. Polymorphism for the cold receptor gene TRPM8 in ethnic groups of Siberia and the Far East. Inform. Vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeding Scientists. 2008;12(4):749-754. (in Russian)

17. Ramsey S., Delling M., Clapham D.E. An introduction to TRP channels. Annu. Rev. Physiol. 2006;68:619-647.

18. Rohacs T., Lopes C.M., Michailidis I., Logothetis D.E. PI(4,5)P(2) regulates the activation and desensitization of TRPM8 channels through the TRP domain. Nat. Neurosci. 2005;8:626-634. DOI 10.1038/nn1451.

19. Stein R.J., Santos S., Nagatomi J., Hayashi Y., Minnery B.S., Xavier M., Patel A.S., Nelson J.B., Futrell W.J., Yoshimura N., Chancellor M.B., De Miguel F. Cool (TRPM8) and hot (TRPV1) receptors in the bladder and male genital tract. J. Urology. 2004;172(3):1175-1178. DOI 10.1097/01.ju.0000134880.55119.cf.

20. Tsavaler L., Shapero M.H., Morkowski S., Laus R. Trp-p8, a novel prostate-specific gene, is up-regulated in prostate cancer and other malignancies and shares high homology with transient receptor potential calcium channel proteins. Cancer Res. 2001;61(9):3760-3769.

21. Voets T., Droogmans G., Wissenbach U., Janssens A., Flockerzi V., Nilius B. The principle of temperature-dependent gating in coldand heatsensitive TRP channels. Nature. 2004;430:748-754. DOI 10.1038/nature02732.