Эффективность ольфакторного транспорта наночастиц оксида марганца (II) при однократном или многократном интраназальном введении

В экспериментах с многоразовым ингаляционным введением наноразмерных частиц оксидов металлов показано отсутствие значимой взаимосвязи между количеством предъявлений и концентрацией металла в обонятельных луковицах. Это обстоятельство ставит вопрос о возможном снижении эффективности захвата твердых частиц ольфакторным эпителием при повторных поступлениях в носовую полость. В данной работе проведено сравнение эффективности назального транспорта магнитоконтрастных наночастиц при их однократном и многократном интраназальном введении и оценено их воздействие на морфофункциональные характеристики ольфакторной системы. Согласно полученным данным, накопление MnO-НЧ в обонятельных луковицах мышей снижается при их повторных интраназальных аппликациях. Кроме того, снижение эффективности ольфакторного транспорта, наблюдаемое при многократном введении MnO-НЧ, частично восстанавливается при интраназальной аппликации муколитика (0.01 М N-ацетил-L-цистеин). При этом концентрация частиц в обонятельных луковицах была пропорциональна объему данной структуры, который, в частности, зависит от количества синаптических контактов между обонятельными луковицами и ольфакторным эпителием. Следует отметить, что при многократном введении MnO-НЧ у мышей снижается толщина ольфакторного эпителия. Таким образом, при многократном интраназальном введении MnO-НЧ снижается эффективность ольфакторного транспорта наночастиц из носовой полости в мозг, что сочетается с увеличением вязкости мукозального слоя и снижением количества синаптических контактов между обонятельными луковицами и ольфакторным эпителием. Полученные результаты свидетельствуют о наличии естественных механизмов защиты ольфакторного эпителия от проникновения патогенов и ксенобиотиков и позволяют сформулировать конкретные практические рекомендации, касающиеся интраназальной аппликации лекарственных препаратов.

наночастицы, интраназальное введение, магнитно-резонансная томография, назальный транспорт

1. Bartsch W.G.K.G., Sponer G., Dietmann K., Fuchs G. Acute toxicity of various solvents in the mouse and rat. LD50 of ethanol, diethylacetamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, glycerine, N-me-thylpyrrolidone, polyethylene glycol 400, 1, 2-propanediol and Tween 20. Arzneimittel-Forschung. 1975;26(8):1581-1583.

2. Bhatnagar K.P., Kennedy R.C., Baron G., Greenberg R.A. Number of mitral cells and the bulb volume in the aging human olfactory bulb: A quantitative morphological study. Anatomical Record. 1987; 218(1):73-87.

3. Calderón-Garcidueñas L., Franco-Lira M., Mora-Tiscareño A., Medina-Cortina H., Torres-Jardón R., Kavanaugh M. Early Alzheimer’s and Parkinson’s disease pathology in urban children: Friend versus Foe responses – it is time to face the evidence. BioMed Res. International. 2013;2013:161687.

4. Chattopadhyay S., Dash S.K., Tripathy S., Das B., Mandal D., Pramanik P., Roy S. Toxicity of cobalt oxide nanoparticles to normal cells; an in vitro and in vivo study. Chem.-Biol. Interact. 2015;226: 58-71.

5. Cone R.A. Barrier properties of mucus. Advanced Drug Delivery Rev. 2009;61(2):75-85.

6. Elder A., Gelein R., Silva V., Feikert T., Opanashuk L., Carter J., Potter R., Maynard A., Ito Y., Finkelstein J., Oberdorster G. Translocation of inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central nervous system. Environ. Health Perspectives. 2006;114(8):1172-1178.

7. Evdokov O.V., Titov V.M., Tolochko B.P., Sharafutdinov M.R. In situ time-resolved diffractometry at SSTRC. Nucl. Instruments and Methods in Physics Res. A. 2009;603(1):194-195.

8. Faber H.K., Silverberg R.J., Dong L. Poliomyelitis in the cynomolgus monkey. J. Exp. Med. 1944;80(1):39-57.

9. Harkin A., Kelly J.P., Leonard B.E. A review of the relevance and validity of olfactory bulbectomy as a model of depression. Clin. Neurosci. Res. 2003;3(4-5):253-262.

10. Hurtt M.E., Thomas D.A., Working P.K., Monticello T.M., Morgan K.T. Degeneration and regeneration of the olfactory epithelium following inhalation exposure to methyl bromide: Pathology, cell kinetics, and olfactory function. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1988;94(2):311-328.

11. Hussain S.M., Javorina A.K., Schrand A.M., Duhart H.M., Ali S.F., Schlager J.J. The interaction of manganese nanoparticles with PC12 cells induces dopamine depletion. Toxicol. Sciences. 2006;92(2): 456-463.

12. Kim Y.S., Ho S.B. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: Recent insights and progress. Curr. Gastroenterol. Rep. 2010; 12(5):319-330.

13. Kitson C., Angel B., Judd D., Rothery S., Severs N., DewarA., Huang L., Wadsworth S., Cheng S., Geddes D. The extra- and intracellular barriers to lipid and adenovirus-mediated pulmonary gene transfer in native sheep airway epithelium. Gene Тherapy. 1999;6(4):534-546.

14. Matulionis D.H. Ultrastructural study of mouse olfactory epithelium following destruction by ZnSO4 and its subsequent regeneration. Am. J. Anat. 1975;142(1):67-89.

15. Mesholam R., Moberg P., Mahr R., Doty R. Olfaction in neurodegenerative disease: a meta-analysis of olfactory functioning in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Arch. Neurol. 1998;55(1):84-90.

16. Mikloska Z., Sanna P.P., Cunningham A.L. Neutralizing antibodies inhibit axonal spread of herpes simplex virus type 1 to epidermal cells in vitro. J. Virol. 1999;73(7):5934-5944.

17. Minoshima S., Cross D. In vivo imaging of axonal transport using MRI: aging and Alzheimer’s disease. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2008;35(1):89-92.

18. Mistry A., Glud S.Z., Kjems J., Randel J., Howard K.A., Stolnik S., Illum L. Effect of physicochemical properties on intranasal nanoparticle transit into murine olfactory epithelium. J. Drug Targeting. 2009; 17(7):543-552.

19. Moshkin M., Petrovski D., Akulov A., Romashchenko A., Gerlinskaya L., Ganimedov V., Muchnaya M., Sadovsky A., Koptyug I., Savelov A. Nasal aerodynamics protects brain and lung from inhaled dust in subterranean diggers, Ellobius talpinus. Proc. R. Soc. B: Biol. Sci. 2014;281(1792):20140919.

20. Oberdorster G., Sharp Z., Atudorei V., Elder A., Gelein R., Kreyling W., Cox C. Translocation of inhaled ultrafine particles to the brain. Inhalation Toxicol. 2004;16(6-7):437-445.

21. Olmsted S.S., Padgett J.L., Yudin A.I., Whaley K.J., Moench T.R., Cone R.A. Diffusion of macromolecules and virus-like particles in human cervical mucus. Biophys. J. 2001;81(4):1930-1937.

22. Pautler R.G., Koretsky A.P. Tracing odor-induced activation in the olfactory bulbs of mice using manganese-enhanced magnetic resonance imaging. NeuroImage. 2002;16(2):441-448.

23. Royet J.P., Souchier C., Jourdan F., Ploye H. Morphometric study of the glomerular population in the mouse olfactory bulb: Numerical density and size distribution along the rostrocaudal axis. J. Comparative Neurol. 1988; 270(4): 559-568.

24. Schellinck H.M., Rooney E., Brown R.E. Odors of individuality of germfree mice are not discriminated by rats in a habituation-dishabituation procedure. Physiology & Behavior. 1995;57(5):1005-1008.

25. Sherry Chow H.H., Zhi C., Matsuura T. Direct transport of cocaine from the nasal cavity to the brain following intranasal cocaine administration in rats. J. Pharmaceut. Sci. 1999;88(8):754-758.

26. Verkman A.S., Song Y., Thiagarajah J.R. Role of airway surface liquid and submucosal glands in cystic fibrosis lung disease. Am. J. Physiology – Cell Physiology. 2003;284(1):C2-C15.

27. Wang J., Liu Y., Jiao F., Lao F., Li W., Gu Y., Li Y., Ge C., Zhou G., Li B., Zhao Y., Chai Z., Chen C. Time-dependent translocation and potential impairment on central nervous system by intranasally instilled TiO2 nanoparticles. Toxicology. 2008;254(1-2):82-90.

28. Wu J., Wang C., Sun J., Xue Y. Neurotoxicity of silica nanoparticles: Brain localization and dopaminergic neurons damage pathways. ACS Nano. 2011;5(6):4476-4489.

29. Xia S., Xu S. Improved assay of coenzyme Q10 from liposomes by Tween 80 solubilisation and UV spectrophotometry. J. Sci. Food Agr. 2006;86(13):2119-2127.

30. Yu L.E., Lanry Yung L.Y., Ong C.N., Tan Y.L., Suresh Balasubramaniam K., Hartono D., Shui G., Wenk M.R., Ong W.Y. Translocation and effects of gold nanoparticles after inhalation exposure in rats. Nanotoxicology. 2007;1(3):235-242.