Кандидатные антиревматические плазмидные конструкции обладают низкой иммуногенностью


https://doi.org/10.18699/VJ17.249

Полный текст:


Аннотация

Ревматоидный артрит (РА) – тяжелое системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу хронического прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и внесуставными проявлениями. При РА разрушаются хрящевые поверхности суставов, наблюдаются дегенеративные изменения подхрящевой костной ткани, нарушается подвижность суставов, происходит их деформация. РА страдает около 1 % человеческой популяции. Эффективный способ лечения РА – биологическая терапия с помощью рекомбинантных белков-антагонистов воспалительных цитокинов. Наиболее широко в клинической практике используют ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF – tumor necrosis factor) – рекомбинантные TNF-рецепторы и антитела к TNF. Однако эти методы лечения не лишены побочных эффектов. Отмечается повышенная восприимчивость пациентов к инфекционным заболеваниям, увеличивается риск развития онкологических и аутоиммунных патологий. Кроме того, часто происходит снижение эффективности лечения из-за развития иммунного ответа на терапевтический белок. Побочные эффекты связаны с регулярным системным введением больших доз рекомбинантного белка, одним из способов решения этой проблемы может стать генная терапия. Основой новых генотерапевтических препаратов для лечения РА и других заболеваний человека могут стать гены различных вирусов, кодирующие разные иммуномодулирующие белки. Поксвирусы обладают беспрецедентным по сравнению с вирусами других семейств набором генов, продукты которых эффективно модулируют защитные функции организма хозяина. В частности, в геномах ортопоксвирусов есть гены, кодирующие TNF-связывающие белки. Ранее в различных лабораторных моделях было показано, что рекомбинантный TNF-связывающий белок CrmB является эффективным блокатором TNF. Эффективность лечения может снижаться из-за развития иммунного ответа на терапевтический белок, поэтому такие препараты должны обладать низкой иммуногенностью. В настоящей работе показано, что кандидатные антиревматические генотерапевтические плазмидные конструкции, кодирующие поксвирусный TNF-связывающий белок, обладают гораздо меньшей иммуногенностью по сравнению с белковыми препаратами.

Об авторах

Т. С. Непомнящих
Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Россия
Кольцово, Новосибирская область


Т. В. Трегубчак
Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Россия
Кольцово, Новосибирская область


С. Н. Якубицкий
Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Россия
Кольцово, Новосибирская область


О. С. Таранов
Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Россия
Кольцово, Новосибирская область


Р. А. Максютов
Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Россия
Кольцово, Новосибирская область


С. Н. Щелкунов
Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Россия
Кольцово, Новосибирская область


Список литературы

1. Bandara G., Mueller G.M., Galea-Lauri J., Tindal M.H., Georgescu H.I., Suchanek M.K., Hung G.L., Glorioso J.C., Robbins P.D., Evans C.H. Intraarticular expression of biologically active interleukin 1-receptor-antagonist protein by ex vivo gene transfer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993;90(22):10764-10768.

2. Bendtzen K., Bliddal H., Stoltenberg M., Szkudlarek M., Fana V., Lindegaard H.M., Omerovic E., Højgaard P., Jensen E.K., Bouchelouche P.N. Antibodies to infliximab and adalimumab in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission: a cross-sectional study. Arthritis. 2015;2015:784825. DOI 10.1155/2015/784825.

3. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976;72:248-254.

4. Brasington J.R., Kahl L., Ranganathan P., Cheng T.P., Atkinson J. Immunologic rheumatic disorders. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125(Suppl. 2):204-215. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.067.

5. Casadevall N., Nataf J., Viron B., Kolta A., Kiladjian J.J., MartinDupont P., Michaud P., Papo T., Ugo V., Teyssandier I., Varet B., Mayeux P. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin N. Engl. J. Med. 2002;346(7):469-475. DOI 10.1056/NEJMoa011931.

6. Chen Y.M., Tsai W.C., Tseng J.C., Chen Y.H., Hsieh C.W., Hung W.T., Lan J.L. Significant associations of antidrug antibody levels with serum drug trough levels and therapeutic response of adalimumab and etanercept treatment in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2015;74(3):e16. DOI 10.1136/annrheumdis-2013-203893.

7. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Zvartsev R.V., Chashchina A.A., Chudakov D.M., Tillib S.V., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Experimental models of arthritis in which pathogenesis is dependent on TNF expression. Biochemistry. (Moscow). 2014;79(12):1349-1357. DOI 10.1134/S0006297914120086.

8. Eng G.P., Bendtzen K., Bliddal H., Stoltenberg M., Szkudlarek M., Fana V., Lindegaard H.M., Omerovic E., Højgaard P., Jensen E.K., Bouchelouche P.N. Antibodies to infliximab and adalimumab in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission: a cross-sectional study. Arthritis. 2015;2015:784825. DOI 10.1155/2015/784825.

9. Evans C.H., Ghivizzani S.C., Robbins P.D. Arthritis gene therapy and its tortuous path into the clinic. Transl. Res. 2013;161:205-216. DOI 10.1016/j.trsl.2013.01.002.

10. Evans C.H., Robbins P.D. Gene therapy of arthritis. Intern. Med. 1999; 38(3):233-239.

11. Gileva I.P., Malkova E.M., Nepomnyashchih T.S., Vinogradov I.V., Lebedev L.P., Kochneva G.V., Grazhdantseva A.A., Ryabchikova E.I., Shchelkunov S.N. Influence of variola virus TNF-binding protein on experimental LPS-induced endotoxic shock. Tsitokiny i vospalenie=Cytokines and Inflammation. 2006;5(1):44-49. (in Russian)

12. Gileva I.P., Nepomnyashchikh T.S., Antonets D.V., Lebedev L.R., Kochneva G.V., Grazhdantseva A.V., Shchelkunov S.N. Properties of the recombinant TNF-binding proteins from variola, monkeypox, and cowpox viruses are different. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1764:1710-1718.

13. Gileva I.P., Viazovaia E.A., Toporkova L.B., Tsyrendorzhiev D.D., Shchelkunov S.N., Orlovskaya I.A. TNF binding protein of variola virus acts as a TNF antagonist at epicutaneous application. Curr. Pharm. Biotechnol. 2015;16:72-76.

14. Gouze E., Gouze J.N., Palmer G.D., Pilapil C., Evans C.H., Ghivizzani S.C. Transgene persistence and cell turnover in the diarthrodial joint: implications for gene therapy of chronic joint diseases. Mol. Ther. 2007;15(6):1114-1120. DOI 10.1038/sj.mt.6300151.

15. Gouze J.-N., Gouze E., Palmer G.D., Liew V.S., Pascher A., Betz O.B., Thornhill T.S., Evans C.H., Grodzinsky A.J., Ghivizzani S.C. A comparative study of the inhibitory effects of interleukin-1 receptor antagonist following administration as a recombinant protein or by gene transfer. Arthritis Res. Ther. 2003;5(5):R301-R309. DOI 10.1186/ar795.

16. Karampetsou M.P., Liossis S.N.C., Sfikakis P.P. TNF-antagonists beyond approved indications: stories of success and prospects for the future. QJM. 2010;103(12):917-928.

17. Kim J.M., Jeong J.G., Ho S.H., Hahn W., Park E.J., Kim S., Yu S.S., Lee Y.W., Kim S. Protection against collagen-induced arthritis by intramuscular gene therapy with an expression plasmid for the interleukin-1 receptor antagonist. Gene Ther. 2003;10(18):1543-1550.

18. Krieckaert C.L., Jamnitski A., Nurmohamed M.T., Kostense P.J., Boers M., Wolbink G. Comparison of long-term clinical outcome with etanercept treatment and adalimumab treatment of rheumatoid arthritis with respect to immunogenicity. Arthritis Rheum. 2012; 64(12):3850-3855. DOI 10.1002/art.34680.

19. Lebedev L.R., Ryazankin I.A., Sizov A.A., Ageenko V.A., OdegovA.M., Afinogenova G.N., Shchelkunov S.N. A method for purification of tumor necrosis factor antagonists and a study of some of their characteristics. Biotekhnologiya=Biotechnology. 2001;6:14-18. (in Russian)

20. Lee S.J., Chinen J., Kavanaugh A. Immunomodulator therapy: monoclonal antibodies, fusion proteins, cytokines, and immunoglobulins. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(Suppl. 2):314-323. DOI 10.1016/j.jaci.2009.08.018.

21. Li J., Yang C., Xia Y., Bertino A., Glaspy J., Roberts M., Kuter D.J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood. 2001;98(12):3241-3248. DOI 10.1182/blood.V98.12.3241.

22. Li S.D., Huang L. Gene therapy progress and prospects: non viral gene therapy by systemic delivery. Gene Ther. 2006;13(18):1313-1319. DOI 10.1038/sj.gt.3302838.

23. Nepomnyashchikh T.S., Antonets D.V., Shchelkunov S.N. Gene therapy of arthritis. Russ. J. Genetics. 2016;52(6):543-556. DOI 10.7868/S001667581605009X.

24. Pineda C., Castañeda Hernández G., Jacobs I.A., Alvarez D.F., Carini C. Assessing the immunogenicity of biopharmaceuticals. BioDrugs. 2016;30(3):195-206. DOI 10.1007/s40259-016-0174-5.

25. Razumov I.A., Gileva I.P., Vasil’eva M.A., Nepomniashchikh T.S., Mishina M.N., Belanov E.F., Kochneva G.V., Konovalov E.E., Shchelkunov S.N., Loktev V.B. Neutralizing monoclonal antibodies cross-react with fusion proteins encoded by 129l of the Ectromelia virus and A30l of the variola virus. Molekulyarnaya Biologiya = Molecular Biology (Moscow). 2005;39(6):1046-1054. (in Russian)

26. Sakhatskyy P., Wang S., Zhang C., Chou T.H., Kishko M., Lu S. Immunogenecity and protection efficacy of subunit-based smallpox vaccines using variola major antigens. Virology. 2008;371:98-107.

27. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin. Ther. 2002;24(11):1720-1740. DOI 10.1016/S0149-2918(02)80075-3.

28. Sfikakis P.P., Tsokos G.C. Towards the next generation of anti TNF drugs. Clin. Immunol. 2011;141(3):231-235. DOI 10.1016/j.clim.2011.09.005.

29. Shankar G., Pendley C., Stein K.E. A risk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immune responses against biological drugs. Nat. Biotechnol. 2007;25(5):555-561. DOI 10.1038/nbt1303.

30. Shchelkunov S.N. Orthopoxvirus genes that mediate disease virulence and host tropism. Adv. Virol. 2012;ID 524743. DOI 10.1155/2012/524743.

31. Shchelkunov S.N., Taranov O.S., Tregubchak T.V., Maksyutov R.A., Silkov A.N., Nesterov A.E., Sennikov S.V. The gene therapy of collagen-induced arthritis in rats by intramuscular administration of the plasmid encoding the TNF-binding domain of variola virus CrmB protein. Doklady Akademii Nauk = Proceedings of the Russian Academy of Sciences. 2016;469(4):504-507. (in Russian)

32. Shchelkunova G.A., Shchelkunov S.N., Immunomodulating Drugs based on poxviral proteins. BioDrugs. 2016;30:9-16. DOI 10.1007/s40259-016-0158-5.

33. Tregubchak T.V., Shekhovtsov S.V., Nepomnyashchikh T.S., PeltekS.E., Kolchanov N.A., Shchelkunov S.N. TNF-binding domain of the variola virus CrmB protein synthesized in Escherichia coli cells effectively interacts with human TNF. Doklady Akademii Nauk = Proceedings of the Russian Academy of Sciences. 2015;462(1):176-180. DOI 10.1134/S1607672915030102. (in Russian)

34. Tsyrendorzhiev D.D., Orlovskaya I.A., Sennikov S.V., Tregubchak T.V., Gileva I.P., Tsyrendorzhieva M.D., Shchelkunov S.N. Biological effects of individually synthesized TNF-binding domain of variola virus CrmB protein. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i Meditsiny=Bulletin of Experimental Biology i Medicine. 2014;157(2):214-217. (in Russian)

35. Tsyrendorzhiev D.D., Sennikov S.V., Orlovskaya I.A., Gileva I.P., Ryazankin I.A., Toporkova L.B., Kurilin V.V., Lopatnikova Y.A., Grydina A.A., Shchelkunov S.N. Efficiency of recombinant TNFbinding protein from variola virus in a model of collagen-induced arthritis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2013;15(6):513-524. (in Russian)

36. Venkatesha S.H., Dudics S., Acharya B., Moudgil K.D. Cytokine modulating strategies and newer cytokine targets for arthritis therapy. Int. J. Mol. Sci. 2015;16(1):887-906. DOI 10.3390/ijms16010887.

37. Vincent F.B., Morand E.F., Murphy K., Mackay F., Mariette X., Marcelli C. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann. Rheum. Dis. 2013;72(2):165-178. DOI 10.1136/annrheumdis-2012-202545.


Дополнительные файлы

Просмотров: 100

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-0462 (Print)
ISSN 2500-3259 (Online)