Экспрессия генов системы катехоламинов в среднем мозге и реакция престимульного торможения у крыс с генетической кататонией

В Институте цитологии и генетики СО РАН путем селекции на усиление реакции пассивно-оборонительного застывания в ответ на стрессорный стимул создана линия крыс ГК (от слов «генетическая» и «кататония»). Ранее было показано, что крысы линии ГК имеют ряд биохимических и поведенческих особенностей, гомологичных соответствующим характеристикам у больных шизофренией и депрессией. Реакцию престимульного торможения (PPI) рассматривают в качестве показателя, снижение которого может свидетельствовать о наличии психопатологии, в частности шизофрении. Исследования показывают, что норадренергическая система мозга влияет на проявление PPI через активацию центральных альфа-адренорецепторов. Известна также связь PPI с экспрессией катехол-О-метилтрансферазы. Целью работы было исследование реакции престимульного торможения у крыс инбредной линии ГК как гипотетической модели шизофренной патологии и изучение связи реакции престимульного торможения у крыс ГК с экспрессией мРНК генов тирозингидроксилазы, катехол-О-метилтрансферазы, альфа1А- и альфа2А-адренорецепторов в среднем мозге. Впервые выявлено снижение реакции престимульного торможения у крыс линии ГК по сравнению с крысами линии WAG при силе престимула как 75, так и 85 дБ, что может указывать на нарушение процесса фильтрации сенсомоторной информации в ЦНС у крыс линии ГК. Методом ПЦР в реальном времени показано снижение уровня экспрессии мРНК гена Adra1A у интактных крыс с ГК по сравнению с контрольными крысами линии WAG. Корреляционных взаимосвязей между экспрессией мРНК генов Adra1A, Adra2A, Th, Comt в среднем мозге и реакцией престимульного торможения у крыс линии ГК не обнаружено. Сниженная реакция престимульного торможения у крыс линии ГК свидетельствует в пользу функционального сходства линии как предполагаемой генетической модели шизофренной психопатологии с прототипом.

1. Alekhina T.A., Gilinsky M.A., Kolpakov V.G. Catecholamines level in the brain of rats with a genetic predisposition to catatonia. Biogenic Amines. 1994;10(5):443-449.

2. Alsene K.M., Carasso B.S., Connors E.E., Bakshi V.P. Disruption of prepulse inhibition after stimulation of central but not peripheral a-1 adrenergic receptors. Neuropsychopharmacology. 2006;31(10):2150-2161. DOI 10.1038/sj.npp.1300989.

3. Barykina N.N., Alekhina T.A., Chuguy V.F., Petrenko O.I., Popova N.K., Kolpakov V.G. Negative correlation between cataleptic freezing and prepulse inhibition of the startle reflex in rats. Rossiy-skiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova = I.M. Sechenov Physiological Journal. 2002;88(11):1388-1393. (in Russian)

4. Barykina N.N., Chepkasov I.L., Alekhina T.A., Kolpakov V.G. Breeding of Wistar rats for predesposition to catalepsy. Genetika = Genetics (Moscow). 1983;19(12):2014-2021. (in Russian)

5. Carasso B.S., Bakshi V.P., Geyer M.A. Disruption in prepulse inhibition after alpha-1 adrenoceptor stimulation in rats. Neuropharmacology. 1998;37(3):401-404. https://doi.org/10.1016/S0028-3908(98) 00051-3.

6. Doze V.A., Handel E.M., Jensen K.A., Darsie B., Luger E.J., Hasel-ton J.R., Talbot J.N., Rorabaugh B.R. Alpha(1A)- and alpha(1B)-adrenergic receptors differentially modulate antidepressant-like behavior in the mouse. Brain Res. 2009;1285:148-157. DOI 10.1016/j.brainres.2009.06.035.

7. Ellenbroek B.A., Geyer M.A., Cools A.R. The behavior of APO-SUS rats in animal models with construct validity for schizophrenia. J. Neurosci. 1995;15(11):7604-7611. DOI 0270-6474/95/157604-08$05.00/O.

8. Hoffman H.S., Wible B.L. Role of weak signals in acoustic startle. J. Acoust. Soc. Am. 1970;47:489-497. DOI 10.1121/1.1911919.

9. Hohnadel E., Bouchard K., Terry A.V. Galantamine and donepezil attenuate pharmacologically induced deficits in prepulse inhibition in rats. Neuropharmacology. 2007;52(2):542-551. DOI 10.1016/j.neu-ropharm.2006.08.025.

10. Joober R., Boksa P., Benkelfat C., Rouleau G. Genetics of schizophrenia: from animal models to clinical studies. J. Psychiatry Neurosci. 2002;27(5):336-347.

11. Kolpakov V.G., Kulikov A.V., Alekhina T.A., Chuguy V.F., Petrenko O.I., Barykina N.N. Catatonia or depression: The GC rat strain as an animal model of psychopathology. Genetika = Genetics (Moscow). 2004;40(6):827-834. DOI 10.1023/B:RUGE.0000033315.79449.d4. (in Russian)

12. Kvetnansky R., Sabban E.L., Palkovits M. Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches. Physiol. Rev. 2009;89(2):535-606. DOI 10.1152/physrev.00042.2006.

13. Le Pen G., Moreau J.L. Disruption of prepulse inhibition of startle reflex in a neurodevelopmental model of schizophrenia: reversal by clozapine, olanzapine and risperidone but not by haloperidol. Neuropsychopharmacology. 2002;27(1):1-11. DOI 10.1016/S0893-133X(01)00383-9.

14. Lehmann J., Pryce C.R., Feldon J. Sex differences in the acoustic startle response and prepulse inhibition in Wistar rats. Behav. Brain Res. 1999;104(1-2):113-117. DOI 10.1016/S0166-4328(99)00058-3.

15. Li L., Du Y., Li N., Wu X., Wu Y. Top-down modulation of prepulse inhibition of the startle reflex in humans and rats. Neurosci. Biobehav. Rev. 2009;33(8):1157-1167. DOI 10.1016/j.neubiorev.2009.02.001.

16. Li L., Korngut L.M., Frost B.J., Beninger R.J. Prepulse inhibition following lesions of the inferior colliculus: prepulse intensity functions. Physiol. Behav. 1998;65(1):133-139. DOI 10.1016/S0031-9384(98)00143-7.

17. Martinez-Gras I., Rubio G., del Manzano B.A., Rodriguez-Jimenez R., Garcia-Sanchez F., Bagney A., Leza J.C., Borrell J. The relationship between prepulse inhibition and general psychopathology in patients with schizophrenia treated with long-acting risperidone. Schizophr. Res. 2009;115(2-3):215-221. DOI 10.1016/j.schres.2009.09.035.

18. Perry W., Minassian A., Lopez B., Maron L., Lincoln A. Sensorimotor gating deficits in adults with autism. Biol. Psychiatry. 2007;61(4): 482-486. DOI 10.1016/j.biopsych.2005.09.025.

19. Popova N.K., Barykina N.N., Alekhina T.A., Naumenko K.S., Kulikov A.V. Effects of 5-HT2-receptor blockade on the startle reflex and its prespulse inhibition in different mouse and rats strains. Ros-siyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova = I.M. Seche-nov Physiological Journal. 1999;85(6):857-864. (in Russian)

20. Powell S.B., Zhou X., Geyer M.A. Prepulse inhibition and genetic mouse models of schizophrenia. Behav. Brain Res. 2009;204(2):282-294. DOI 10.1016/j.bbr.2009.04.021.

21. Rohleder C., Jung F., Mertgens H., Wiedermann D., Sue M., Neumaier B., Graf R., Leweke F.M., Endepols H. Neural correlates of sensorimotor gating: a metabolic positron emission tomography study in awake rats. Front. Behav. Neurosci. 2014;8:178. DOI 10.3389/fnbeh.2014.00178.

22. Ryazanova M.A., Fedoseeva L.A., Ershov N.I., Efimov V.M., Mar-kel A.L., Redina O.E. The gene-expression profile of renal medulla in ISIAH rats with inherited stress-induced arterial hypertension. BMC Genet. 2016;17(3):166-173. DOI 10.1186/s12863-016-0462-6.

23. Ryazanova M.A., Igonina T.N., Alekhina T.A., Prokudina O.I. The increase in the proportion of nervous animals among those bred for catatonia: The participation of central adrenergic receptors in catatonic reactions. Genetika = Genetics (Moscow). 2012;48(11):1-8. DOI 10.1134/S1022795412100092. (in Russian)

24. Shishkina G.T., Kalinina T.S., Popova N.K., Dygalo N.N. Influence of neonatal short-term reduction in brainstem alpha2A-adrenergic receptors on receptor ontogenesis, acoustic startle reflex, and prepulse inhibition in rats. Behav. Neurosci. 2004;118(6):1285-1292. DOI 10.1037/0735-7044.118.6.1285.

25. Stone E.A., Grunewald G.L., Lin Y., Ahsan R., Rosengarten H., Kramer H.K., Quartermain D. Role of epinephrine stimulation of CNS al-adrenoceptors in motor activity in mice. Synapse. 2003a;49:67-76. DOI 10.1002/syn.10212.

26. Stone E.A., Lin Y., Quartermain D. Immobility from administration of the al-adrenergic antagonist, terazosin, in the IVth ventricle in rats. Neurosci. Lett. 2003b;353:231-233. DOI 10.1016/j.neulet. 2003.09.033.

27. Stone E.A., Quartermain D. Alpha-1-noradrenergic neurotransmission, corticosterone, and behavioral depression. Biol. Psychiatry. 1999; 46:1287-1300. DOI 10.1016/S0006-3223(99)00234-6.

28. Stone E.A., Zhang Y., Rosengarten H., Yeretsian J., Quartermain D. Brain alpha 1-adrenergic neurotransmission is necessary for behavioral activation to environmental change in mice. Neuroscince. 1999;94:1245-1252. DOI 10.1016/S0306-4522(99)00394-2.

29. Swerdlow N.R., Light G.A., Trim R.S., Breier M.R., Hines S.R., Powell S.B. Forebrain gene expression predicts deficits in sensorimotor gating after isolation rearing in male rats. Behav. Brain Res. 2013; 257:118-128. DOI 10.1016/j.bbr.2013.09.005.

30. Swerdlow N.R., Braff D.L., Taaid N., Geyer M.A. Assessing the validity of an animal model of deficient sensorimotor gating in schizophrenic patients. ArchGen Psychiatry. 1994;51(2):139-154. DOI 10.1001/archpsyc.1994.03950020063007.

31. Swerdlow N.R., Shilling P.D., Breier M. Trim R.S., Light G.A., Marie R.S. Fronto-temporal-mesolimbic gene expression and heritable differences in amphetamine-disrupted sensorimotor gating in rats. Psychopharmacology. 2012;224(3):349-362. DOI 10.1007/s00213-012-2758-1.

32. Swerdlow N.R., Weber M., Qu Y., Light G.A., Braff D.L. Realistic expectations of prepulse inhibition in translational models for schizophrenia research. Psychopharmacology. 2008;199(3):331-388. DOI 10.1007/s00213-008-1072-4.

33. Weber M., Chang W.L., Breier M.R., Yang A., Millan M.J., Swerd-low N.R. The effects of the dopamine D2 agonist sumanirole on prepulse inhibition in rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 2010;20(6): 421-425. DOI 10.1016/j.euroneuro.2010.02.011.

34. Yeomans J.S., Lee J., Yeomans M.H., Steidl S., Li L. Midbrain pathways for prepulse inhibition and startle activation in rat. Neuroscience. 2006;142(4):921-929. DOI 10.1016/j.neuroscience.2006.06.025.