ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОЛИСАЙТОВ СВЯЗЫВАНИЯ миРНК С мРНК ГЕНА ZFHX3 И ЕГО ОРТОЛОГОВ

Ген транскрипционного фактора ZFHX3 относится к числу кандидатных генов, участвующих в развитии инсульта. В белке ZFHX3 имеются олигопептиды, кодируемые повторами тринуклеотидов (ПТН). Изменчивость ПТН считают одной из причин заболеваний, однако их биологическая функция не установлена. Мы предполагаем, что ПТН являются сайтами связывания миРНК с мРНК и участвуют в регуляции экспрессии гена ZFHX3. Характеристики взаимодействия миРНК с мРНК находили по программе MirTarget. Показано, что первый ПТН в мРНК гена ZFHX3 человека состоит из семи последовательно расположенных сайтов связывания miR-12-32603-3p, кодирующих полиGlu. В белке ZFHX3 человека полиGlu содержит 30 Glu. В ортологичных белках 36 видов животных длина полиGlu изменялась от 27 до 33 Glu. Отрицательно заряженный полиGlu транскрипционного фактора ZFHX3, вероятно, взаимодействует с положительно заряженными белками, связанными с ДНК. Следующий участок мРНК гена ZFHX3 содержит сайты связывания miR-17-39416-3p, miR-5-15733-3p, miR-9-20317-3p, которые кодируют полиAla длиной 15 Ala. В 33 ортологичных белках ZFHX3 полиAla имел одинаковую длину. Участок миРНК гена ZFHX3 человека с полисайтом связывания miR-1322-3р кодирует полиGln, состоящий из 19 Gln. В 41 ор тологе белка ZFHX3 длина полиGln изменялась от 7 до 23 Gln. Сайты связывания miR-2-6184-3p, miR-5-14114-5p и miR-19-43437-5p расположены с наложением нуклеотидных последовательностей и кодируют полиPro. В ZFHX3 человека полиPro состоял из 12 Pro. У ортологов он содержал от 10 до 14 Pro. Сайты связывания miR-17-39416-3p, miR-920317-3p, miR-1-1819-3p, miR-5-15733-3p, miR-6-17815-3p, miR-18-39953-5p, miR-2-6862-5p, miR-1260b и miR-X-48174- 3p кодировали у ZFHX3 человека полиGly длиной 22 Gly. В 28 ортологах ZFHX3 длина полиGly уменьшалась до 11 Gly. Участки ПТН могут одновременно связывать несколько миРНК, что увеличивает зависимость экспрессии генов от миРНК. Олигопептиды, кодируемые полисайтами связывания миРНК в мРНК, в ортологичных белках ZFHX3 фланкированы консервативными олигопептидами.

1. Atambayeva S., Niyazova R., Ivashchenko A., Pyrkova A., Pinsky I., Akimniyazova A., Labeit S. The binding sites of miR-619-5p in the mRNAs of human and orthologous genes. BMC Genomics. 2017; 18(1):1-10. DOI 10.1186/s12864-017-3811-6.

2. Chauhan G., Debette S. Genetic risk factors for ischemic and hemorrhagic stroke. Curr. Cardiol. Rep. 2016;18(12):1-11. DOI 10.1007/s11886-016-0804-z.

3. Chen Y., Song Y., Huang J., Qu M., Zhang Y., Geng J., Zhang Z., Liu J., Yang G.Y. Increased circulating exosomal miRNA-223 is associated with acute ischemic stroke. Front. Neurol. 2017;8:57. DOI 10.3389/fneur.2017.00057.

4. Dhiraj D., Chrysanthou E., Mallucci G., Bushell M. miRNAs-19b, -29b-2* and -339-5p show an early and sustained up-regulation in ischemic models of stroke. PLoS One. 2013;8(12):e83717. DOI 10.1371/journal.pone.0083717.

5. Hauer A., Pulit S., van den Berg L., de Bakker P., Veldink J., Ruigrok Y. A replication study of genetic risk loci for ischemic stroke in a Dutch population: a case-control study. Sci. Rep. 2017;7(1):1-5. DOI 10.1038/s41598-017-07404-4.

6. He C., Li Z., Chen P., Huang H., Hurst L., Chen J. Young intragenic miRNAs are less coexpressed with host genes than old ones: Implications of miRNA host gene coevolution. Nucleic Acids Res. 2012; 40(9):4002-4012. DOI 10.1093/nar/gkr1312.

7. Hoeppner M., White S., Jeffares D., Poole A. Evolutionarily stable association of intronic snoRNAs and microRNAs with their host genes. Genome Biol. Evol. 2009;1:420-428. DOI 10.1093/gbe/evp045.

8. Inose Y., Kato Y., Kitagawa K., Uchiyama S., Shibata N. Activated microglia in ischemic stroke penumbra upregulate MCP-1 and CCR2 expression in response to lysophosphatidylcholine derived from adjacent neurons and astrocytes. Neuropathology. 2015;35(3):209223. DOI 10.1111/neup.12182.

9. Ivashchenko A., Berillo O., Pyrkova A., Niyazova R., Atambayeva Sh. MiR-3960 binding sites with mRNA of human genes. Bioinformation. 2014;10(7):423-427. DOI 10.6026/97320630010423.

10. Ivashchenko A., Issabekova A., Berillo O. miR-1279, miR-548j, miR548m, and miR-548d-5p binding sites in CDSs of paralogous and orthologous PTPN12, MSH6, and ZEB1 genes. Biomed. Res. Int. 2013;2013:1-11. DOI 10.1155/2013/902467.

11. Ji Q., Ji Y., Peng J., Zhou X., Chen X., Zhao H., Xu T., Chen L., Xu Y. Increased brain-specific MiR-9 and MiR-124 in the serum exosomes of acute ischemic stroke patients. PLoS One. 2016;11(9):1-14. DOI 10.1371/journal.pone.0163645.

12. Kurzepa J., Kurzepa J., Golab P., Czerska S., Bielewicz J. The significance of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in the ischemic stroke. Int. J. Neurosci. 2014;124(10):707-716. DOI 10.3109/00207454.2013.872102.

13. Li N., Yang J., Cui L., Ma N., Zhang L., Hao L. Expression of intronic miRNAs and their host gene Igf2 in a murine unilateral ureteral obstruction model. Braz J. Med. Biol. Res. 2015;48(6):486-492. DOI 10.1590/1414-431X20143958.

14. Liang T.Y., Lou J.Y. Increased expression of mir-34a-5p and clinical association in acute ischemic stroke patients and in a rat model. Med. Sci. Monit. 2016;22:2950-2955. DOI 10.12659/MSM.900237.

15. Liu Y., Ni B., Lin Y., Chen X.G., Fang Z., Zhao L., Hu Z., Zhang F. Genetic polymorphisms in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in a Chinese Han population. PLoS One. 2014;9(7):101318. DOI 10.1371/journal.pone.0101318.

16. Londin E., Loher P., Telonis A.G., Quann K., Clark P., Jing Y., Hatzimichael E., Kirino Y., Honda S., Lally M., Ramratnam B., Comstock C.E.S., Knudsene K.E., Gomella L., Spaeth G.L., Hark L., Katz L.J., Witkiewicz A., Rostami A., Jimenez S.A., Hollingsworth M.A., Yeh J.J., Shaw C.A., McKenzie S.E., Bray P., Nelson P.T., Zupo S., Roosbroeck K.V., Keating M.J., Calin G.A., Yeo C., Jimbo M., Cozzitorto J., Brody J.R., Delgrosso K., Mattick J.S., Fortina P., Rigoutsos I. Analysis of 13 cell types reveals evidence for the expression of numerous novel primate- and tissue-specific microRNAs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112(10):1106-1115. DOI 10.1073/pnas.1420955112.

17. Ma N., Wang X., Qiao Y., Li F., Hui Y., Zou C., Jin J., Lv G., Peng Y., Wang L., Huang H., Zhou L., Zheng X., Gao X. Coexpression of an intronic microRNA and its host gene reveals a potential role for miR483-5p as an IGF2 partner. Mol. Cell. Endocrinol. 2011;333(1):96101. DOI 10.1016/j.mce.2010.11.027.

18. Martin R., Owens W., Cunnington M., Mayosi B., Koref M., Keavney B. Chromosome 16q22 variants in a region associated with cardiovascular phenotypes correlate with ZFHX3 expression in a transcript-specific manner. BMC Genet. 2014;15:1-7. DOI 10.1186/ s12863-014-0136-1.

19. Mineharu Y., Inoue K., Inoue S., Yamada S., Nozaki K., Takenaka K., Hashimoto N., Koizumi A. Association analysis of common variants of ELN, NOS2A, APOE and ACE2 to intracranial aneurysm. Stroke. 2006;37(5):1189-1194. DOI 10.1161/01.STR.0000217408.91389.4d.

20. Niyazova R., Berillo O., Atambayeva Sh., Pyrkova A., Alybaeva A., Ivashchenko A. miR-1322 binding sites in paralogous and orthologous genes. Biomed. Res. Int. 2015: 962637. DOI 10.1155/2015/962637.

21. Peterson S., Thompson J., Ufkin M., Sathyanarayana P., Liaw L., Congdon C. Common features of microRNA target prediction tools. Front. Genet. 2014;5:1-10. DOI 10.3389/fgene.2014.00023.

22. Qingfeng M., Haiping Zh., Zhen T., Rongliang W., Ping L., Ziping H., Shubei M., Yumin L., Jianping J. MicroRNA-181c exacerbates brain injury in acute ischemic stroke aging and disease. Aging Dis. 2016;7(6):705-714. DOI 10.14336/AD.2016.0320.

23. Sobczak K., Michlewski G., de Mezer M., Kierzek E., Krol J., Olejniczak M., Kierzek R., Krzyzosiak W. Structural diversity of triplet repeat RNAs. J. Biol. Chem. 2010;285(17):12755-12764. DOI 10.1074/jbc.M109.078790.

24. Wu Q., Wu H., Orlov Yu.L., Gegentana G., Huo W., Bragin A.O., Wu N., Suyalatu S., Zhao F., Zhao J., Tabikhanova L.E., Chen M., Bai H. Genetic polymorphisms and related risk factors of ischemic stroke in a Mongolian population in China. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2017;21(5):581-587. DOI 10.18699/VJ17.275.

25. Yeste-Velasco M., Mao X., Grose R., Kudahetti S., Lin D., Marzec J., Vasiljević N., Chaplin T., Xue L., Xu M., Foster J., Karnam S., James S., Chioni A., Gould D., Lorincz A., Oliver R., Chelala C., Thomas G., Shipley J., Mather S., Berney D., Young B., Lu Y. Identification of ZDHHC14 as a novel human tumour suppressor gene. J. Pathol. 2014;232(5):566-577. DOI 10.1002/path.4327.